Development of combination therapy of cytokine signaling suppressor virus and anti-PD-L1 antibody

2018 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17K16907
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: 一ノ瀬 亨 名古屋大学, 医学系研究科, 研究員 (60778091)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: 腫瘍溶解性ウイルス / 癌 / サイトカインシグナル / 免疫チェックポイント / 頭頸部がん

Outline of Annual Research Achievements

従来の頭頸部がんにおける治療の主体は手術と放射線療法であったが、近年になり化学療法、免疫療法を合わせた集学的治療が行われてきている。本研究は、治療成績の向上のためウイルスゲノム中にサイトカインシグナル抑制因子(SOCS1)を発現するように遺伝子改変した腫瘍溶解性ウイルスHF10と免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせによる新規治療法の開発を目的とした。
HF10ゲノムのUL遺伝子特定領域にSOCS1遺伝子を導入することを計画した。CMVプロモーターによりSOCS1遺伝子発現を制御し、IRESを介して蛍光色も発現するようにした外来遺伝子カセットの両端にUL特定遺伝子と同じ塩基配列を配したプラスミドを構築した。このプラスミドをHF10ゲノムと共に細胞にトランスフェクションし、相同組換えによりSOCS1遺伝子が組み込まれたHF10-SOCS1の作成に成功した。HF10-SOCS1感染細胞においてIFNガンマシグナルが抑制されるか検討したところ、親株HF10はIFNガンマにより発現誘導されるPD-L1産生を抑制しなかったが、HF10-SOCS1は明らかにPD-L1産生を抑制した。
マウス扁平上皮癌SCC7の両側側腹部腫瘍に対するHF10-SOCS1と免疫チェックポイント阻害剤との併用効果を検討した。側腹部腫瘍の一方にHF10またはHF10-SOCS1を3日毎に3回、抗PD-L1抗体または抗CTLA4抗体は3日毎に2回投与し、投与腫瘍ならびに非投与腫瘍サイズから抗腫瘍効果を評価した。その結果、HF10-SOCS1と各免疫チェックポイント阻害剤の併用により、投与側ならびに非投与側の腫瘍の増殖は相乗的に抑制されることが認められた。細胞障害性T細胞、腫瘍関連マクロファージ、T 細胞 (CD4,CD8)、NK細胞、樹状細胞などの免疫細胞の癌細胞への浸潤が併用効果の増強に関与することが考えられる。

Research Products

• [Journal Article] The Current Status and Future Prospects of Oncolytic Viruses in Clinical Trials against Melanoma, Glioma, Pancreatic, and Breast Cancers (2018)
  • Author(s): Eissa Ibrahim、Bustos-Villalobos Itzel、Ichinose Toru、Matsumura Shigeru、Naoe Yoshinori、Miyajima Noriyuki、Morimoto Daishi、Mukoyama Nobuaki、Zhiwen Wu、Tanaka Maki、Hasegawa Hitoki、Sumigama Seiji、Aleksic Branko、Kodera Yasuhiro、Kasuya Hideki
  • Journal Title: Cancers Volume: 10 Pages: 356～356
  • DOI: 10.3390/cancers10100356
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A Phase I clinical trial of EUS-guided intratumoral injection of the oncolytic virus, HF10 for unresectable locally advanced pancreatic cancer (2018)
  • Author(s): Hirooka Yoshiki、Kasuya Hideki、Ishikawa Takuya、Kawashima Hiroki、Ohno Eizaburo、Villalobos Itzel B.、Naoe Yoshinori、Ichinose Toru、Koyama Nobuto、Tanaka Maki、Kodera Yasuhiro、Goto Hidemi
  • Journal Title: BMC Cancer Volume: 18 Pages: 596～596
  • DOI: 10.1186/s12885-018-4453-z
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] The synergistic effect of the combination therapy of PD-L1 immune checkpoint inhibitor and oncolytic herpes simplex virus Canerpaturev(C-REV) (2018)
  • Author(s): Yoshinori Naoe, Nobuaki Mukoyama, Ibrahim Eissa, Toru Ichinose, Shigeru Matsumura, Itzel Bustos, Wu Zhiwen, Noriyuki Miyajima, Daishi Morimoto, Maki Tanaka, Yasushi Fujimoto, Michihiko Sone, Yasuhiro Kodera, Hideki Kasuya
  • Organizer: 第56回日本癌治療学会学術集会
• [Presentation] The synergistic effect of the combination therapy of PD-L1 immune checkpoint inhibitor and oncolytic herpes simplex virus HF10 (2018)
  • Author(s): Nobuaki Mukoyama, Ibrahim Eissa, Yoshinori Naoe, Toru Ichinose, Shigeru Matsumura, Itzel Bustos, Wu Zhiwen, Noriyuki Miyajima, Daishi Morimoto, Maki Tanaka, Yasushi Fujimoto, Michihiko Sone, Yasuhiro Kodera, Hideki Kasuya
  • Organizer: 第24回日本遺伝子細胞治療学会学術集会
• [Presentation] Combination therapy of oncolytic HSV HF10 and immune checkpoint inhibitor (2018)
  • Author(s): H Kasuya, Y Naoe, S Matsumura, I Bustos, T Ichinose, I Eissa, W Zhiwen, N Miyajima, D Morimoto, M Tanaka
  • Organizer: International Oncolytic Virus Conference 2018
  • Int'l Joint Research
• [Remarks] 名古屋大学大学院医学系研究科 癌免疫治療研究室
  • URL: https://www.med.nagoya-u.ac.jp/intlexch/cancerimmuno/www/index.html