2019 Fiscal Year Annual Research Report
The molecular and functional analysis of retinal microglia in diabetic retinopathy
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17K16984
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
大内 亜由美 順天堂大学, 医学部, 非常勤助教 (80645664)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 網膜マイクログリア / 網膜血管新生 / 糖尿病網膜症 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
網膜新生血管と網膜マイクログリアの関連を調べるため、網膜外層に病的新生血管を形成し、加齢黄斑変性症の一種である、網膜血管腫状増殖やMacular TelangiectasiaのモデルであるVldlr knock-outマウス（Vldlr-/-）を用いて検討を行った。マイクログリア特異的にGFPを発現するCx3cr1 GFP/+; Vldlr -/-マウスにおいて、網膜新生血管の周囲に多数のGFP陽性マイクログリアを認めた。このマイクログリアをM-CSF阻害剤を用いて除去したところ、病的新生血管の数がほぼ消失した。また、Cx3cr1 Cre-ERT; R26 iDTR; Vldlr-/-マウスを作成しgenetic に マイクログリアを除去したところ、有意に網膜新生血管の数の現象が見られた。これらより、マイクログリアはVldlr-/-マウスにおける網膜新生血管の形成に必須であることが明らかとなった。更に、薬剤にてマイクログリアを除去したVldlr-/-マウスでは、新生血管の減少と共に、網膜電図で網膜視細胞の有意な機能改善が認められた。
続いて、網膜色素上皮細胞においてVEGFが欠損するマウス(VMD2 Cre; Vegfa flox; Vldlr-/-)を作成し新生血管の数を評価したところ、コントロールと比較し有意に新生血管が抑制されていた。同時に遊走マイクログリアも抑制されており、網膜外層からのVEGFが、新生血管形成に重要なマイクログリアの遊走に関与する可能性が考えられた。
しかしながら、同マウスは網膜電図において視機能の増悪を示し、VEGFをターゲットとすることで、新生血管は抑制されるものの視細胞機能も抑制しうることが示唆された。
これらは、網膜新生血管の抑制において、従来の抗VEGF療法のみならず、マイクログリアをターゲットとした治療の有効性を示す重要な知見である。
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