Integrin Overexpression Improves sepsis-induced myocardial injury through attenuation of ER Stress

2018 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17K17047
• Research Institution: Gifu University
• Principal Investigator: 川口 智則 岐阜大学, 医学部附属病院, 助教 (40456504)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: 敗血症性心筋障害 / 接着因子 / インテグリン

Outline of Annual Research Achievements

本研究の目的はインテグリン強発現が敗血症性心筋障害に対してその障害を軽減できるかどうかを調べることである。リポ多糖（LPS）を20mg/kgのDoseで10週齢のオスのインテグリンα7β1D 強発現マウスと同腹仔コントロールマウスに投与して敗血症モデルを作製したところ、心筋細胞障害を示すマーカーである血清トロポニンI (TnI) 値はLPS投与48時間後のコントロールマウスにおいて8.5±1.8 mg/dL (LPS投与前：感度以下)であったのに対し、インテグリンα7β1D強発現マウスにおいては2.3±0.9mg/dLと有意に心筋障害が抑制されていた。また、生存率がコントロールマウスにおいてはLPS投与48時間で20%であったのに対し、インテグリンα7β1D強発現マウスでは68%と有意な改善が認められた。一方でα5β1D共発現マウスに同様の実験を行ったところ生存率、血清トロポニンI値はコントロールマウスと有意な差を認めなかった。
小胞体ストレスのマーカーであるeIF2a-Pの発現を比較したところ、インテグリンα7β1D強発現マウスにおいてはその発現が抑制されており、小胞体ストレスが軽減していることが確認できたがα5β1Dこの強発現マウスにおいてはこの現象を確認することはできなかった。またSERCAの発現、ホスホランバンのリン酸化についてはコントロール、インテグリンα7β1D強発現マウス、インテグリンα5β1D強発現マウスの間で有意な差を認めなかった。一方で小胞体からのカルシウム放出チャネルであるリアノジン受容体のリン酸化はインテグリンα7β1D強発現マウスにおいて抑制されており、敗血症性心筋障害にはリアノジン受容体のリン酸化に伴う小胞体ストレスの増加が関与していると考えられた。また、インテグリンα7β1Dがそれらを抑制し敗血症性心筋障害を抑制することを確認した。

Research Products

• [Journal Article] Metformin Enhances Autophagy and Provides Cardioprotection in δ-Sarcoglycan Deficiency-Induced Dilated Cardiomyopathy (2019)
  • Author(s): Kanamori Hiromitsu、Naruse Genki、Yoshida Akihiro、Minatoguchi Shingo、Watanabe Takatomo、Kawaguchi Tomonori、Yamada Yoshihisa、Mikami Atsushi、Kawasaki Masanori、Takemura Genzou、Minatoguchi Shinya
  • Journal Title: Circulation: Heart Failure Volume: 12 Pages: 印刷中
  • DOI: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.118.005418
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The intestine responds to heart failure by enhanced mitochondrial fusion through glucagon-like peptide-1 signalling (2019)
  • Author(s): Naruse Genki、Kanamori Hiromitsu、Yoshida Akihiro、Minatoguchi Shingo、Kawaguchi Tomonori、Iwasa Masamitsu、Yamada Yoshihisa、Mikami Atsushi、Kawasaki Masanori、Nishigaki Kazuhiko、Minatoguchi Shinya
  • Journal Title: Cardiovascular Research Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • DOI: 10.1093/cvr/cvz002
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Brain-Specific Ultrastructure of Capillary Endothelial Glycocalyx and Its Possible Contribution for Blood Brain Barrier (2018)
  • Author(s): Ando Y, Okada H, Takemura G, Suzuki K, Takada C, Tomita H, Zaikokuji R, Hotta Y, Miyazaki N, Yano H, Muraki I, Kuroda A, Fukuda H, Kawasaki Y, Okamoto H, Kawaguchi T, Watanabe T, Doi T, Yoshida T, Ushikoshi H, Yoshida S, Ogura S.
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 8 Pages: 17523
  • DOI: 10.1038/s41598-018-35976-2
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Ultrastructural Alteration of Pulmonary Capillary Endothelial Glycocalyx During?Endotoxemia (2018)
  • Author(s): Inagawa R, Okada H, Takemura G, Suzuki K, Takada C, Yano H, Ando Y, Usui T, Hotta Y, Miyazaki N, Tsujimoto A, Zaikokuji R, Matsumoto A, Kawaguchi T, Doi T, Yoshida T, Yoshida S, Kumada K, Ushikoshi H, Toyoda I, Ogura S.
  • Journal Title: Chest Volume: 154 Pages: 317～325
  • DOI: 10.1016/j.chest.2018.03.003
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 糖尿病と血管内皮グリカコリックスの超微形態 (2018)
  • Author(s): 福田洋丞、岡田英志、鈴木浩大、三瓶想、福田哲也、岡本遥、川口智則、吉田隆浩、牛越博昭、吉田省造、小倉真治
  • Organizer: 第46回日本救急医学会学術集会
• [Presentation] 血管内皮グリカコリックスの超微形態からみた心不全と臓器連関 (2018)
  • Author(s): 稲川莉紗、岡田英志、鈴木浩大、渡邉崇量、館正仁、岡本遥、川口智則、吉田隆浩、牛越博昭、吉田省造、小倉真治
  • Organizer: 第46回日本救急医学会学術集会
• [Presentation] 体液貯留が血管内皮グリカコリックスに与える影響の基礎的考察 (2018)
  • Author(s): 川崎雄輝、岡田英志、鈴木浩大、渡邉崇量、柿野圭紀、福田哲也、川口智則、吉田隆浩、牛越博昭、吉田省造、小倉真治
  • Organizer: 第46回日本救急医学会学術集会