2018 Fiscal Year Annual Research Report
Development of a novel cancer treatment to regulate the cancer progressive cascade starting from adenosine receptor
Project/Area Number |
17K17237
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Research Institution | Chiba University |
Principal Investigator |
皆川 康之 千葉大学, 大学院医学研究院, 特任助教 (30639787)
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Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2019-03-31
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Keywords | アデノシン受容体 / ADORA2B / 口腔癌 / HIF-1α / Theophylline |
Outline of Annual Research Achievements |
アデノシンは細胞の生理活性に関与し、癌細胞においては癌の増殖および進展を促進すると推測されている。また、アデノシンは酸素要求性が高く酸素分圧が低い組織中に蓄積し、その生理活性を発揮することから、固形癌の低酸素領域での癌の進展カスケードへの影響が考えられる。本研究では口腔癌のマイクロアレイ解析において、アデノシン・ファミリーのうち、最も強い過剰発現を認めたアデノシンA2b受容体(adenosine A2b receptor; ADORA2B) に着目し、以下の成果を得た。 1.ADORA2Bは扁平上皮癌(OSCC)由来細胞株および口腔癌組織において過剰発現していた. また, 臨床病理学的な解析からADORA2Bの発現亢進は腫瘍径と相関を示していた. 2.ADORA2b発現抑制株(shADORA2b株)とcontrol株(shMock株)を樹立し、機能解析を行った。細胞増殖能試験では、shADORA2b株はshMock株と比較し、有意な差を認めた。また、口腔癌細胞株を低酸素下にて培養したところ、時間依存的なADORA2Bの発現亢進を認めた。さらにADORA2bを起点とするシグナル伝達経路にある遺伝子群を検証したところ、ADORA2bの発現を低下させることにより、Akt、Erk、s6kのリン酸化が阻害され、hypoxia-inducible factor a (HIF-1α) の発現減弱に続く、HIF1α標的遺伝子群(ENO1, GLUT1, PDK1, NDUF4L2)の発現減弱を認めた。 3.ADORA2Bの直接的な阻害薬であるTheophyllineを同定し、OSCC細胞株に作用させたところADORA2Bの濃度依存的な抑制を認めた。ADORA2Bを起点としたシグナル伝達経路を阻害し、癌細胞の嫌気性代謝の抑制、細胞死への誘導により癌進展を制御する可能性が示唆された。
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