Involvement of PD-L1/PD-1 signal in invasion and metastasis of oral squamous cell carcinoma

2020 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17K17264
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 丸瀬 靖之 九州大学, 歯学研究院, 助教 (90784504)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: 口腔扁平上皮癌 / PD-1

Outline of Annual Research Achievements

これまで我々は、OSCC生検組織の免疫組織化学的染色法を用いて、OSCCにおいてPD-L1/PD-1 シグナルが免疫抑制を引き起こし、OSCC の浸潤・転移に関与すること、及びOSCC組織でのPD-L1/PD-1 共発現が有意に生存率を低下させていることを明らかにしてきた。また、PD-L1 過剰発現株（SAS細胞）にrecombinanthuman PD-1 (rhPD-1) を作用させ、PD-1 から PD-L1 へのシグナル伝達は OSCC の増殖を促進すること、同様にOSCC の遊走能・浸潤能を亢進することに関しても明らかにしてきた。
そこで、本年度においては、SAS細胞に rhPD-1 を作用させた際に変動する遺伝子の発現を、DNA マイクロアレイを用いてプロファイリングし、OSCC の増殖・浸潤・転移における標的遺伝子の特定を行なった。
その結果、SASと比較して、SAS+PD-1において、腫瘍細胞の生存、遊走、分化などの機能を制御する中心的役割を担うActivaor Protein-1(AP-1) familyのうち、FosBの発現上昇（Zscore:7.618, Ratio:10.44）を認めた。また、同様にTNF Signaling pathwayにおいて、AP-1より下流の遺伝子群（Fos,Jun,Cxcl1,2,3,etc）の発現上昇が認められた。また、細胞外基質を分解し、腫瘍の浸潤・転移に寄与すると考えられるマトリックスメタロプロテアーゼのうち、MMPー3及びMMP-10に関しても同様に発現上昇を認めた。
これらのことより、PD-1はOSCCに発現しているPD-L1に作用することにより、OSCC細胞中のTNF Signaling Pathwayを活性化してOSCCの遊走及び浸潤を亢進することでOSCCの悪性化に寄与している可能性が示唆された。

Research Products

• [Journal Article] Elevated expression of protease-activated receptor 1 via ΔNp63 down-regulation contributes to nodal metastasis in oral squamous cell carcinoma (2021)
  • Author(s): Taichi Hattori, Shintaro Kawano, Shoichi Tanaka, Taiki Sakamoto, Yuma Hashiguchi, Naoki Kaneko, Yurie Mikami, Masahiko Morioka, Yasuyuki Maruse, Ryoji Kitamura, Eiki Hamada, Megumi Hiwatashi, Kazunari Oobu, Tamotsu Kiyoshima, and Seiji Nakamura.
  • Journal Title: International Journal of Oral and Maxillofacial Surgery Volume: 50 Pages: 163－170
  • DOI: 10.1016/j.ijom.2020.04.021
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Cytokeratin 19 as a biomarker of highly invasive oral squamous cell carcinoma with metastatic potential (2020)
  • Author(s): Shoichi Tanaka, Shintaro Kawano, Taichi Hattori, Taiki Sakamoto, Yuma Hashiguchi, Naoki Kaneko, Yurie Mikami, Masahiko Morioka, Yasuyuki Maruse, Ryoji Kitamura, Eiki Hamada, Megumi Hiwatashi, Kazunari Oobu, Tamotsu Kiyoshima, and Seiji Nakamura.
  • Journal Title: Journal of Oral and Maxillofacial Surgery, Medicine, and Pathology Volume: 32 Pages: 1-7
  • DOI: 10.1016/j.ajoms.2019.10.007
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 口腔扁平上皮癌におけるprogrammed cell death 1 シグナル関連分子の発現と機能に関する研究 (2021)
  • Author(s): 丸瀬靖之
  • Organizer: 第39回 日本口腔腫瘍学会総会・学術集会