2019 Fiscal Year Annual Research Report
Comprehensive identification and functional elucidation of regulators of histone modifications that regulate germ cell fate
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17K17594
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
望月 研太郎 東北大学, 医学系研究科, 大学院非常勤講師 (20633499)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 始原生殖細胞 / RNAiスクリーニング / ヒストン修飾 / HDAC3 / SETDB1 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
生物は生殖細胞と体細胞とから構成される。ヒトを含む哺乳動物では、生殖細胞が唯一、精子または卵子を形成した後に、受精を経て世代の継承を保証する。マウスの生殖細胞は、胎齢7日頃に多能性細胞塊エピブラストの一部から、始原生殖細胞(PGC)として分化運命決定を受けるが、分子メカニズムの多くは依然として不明であった。そのような状況において、研究代表者は、マウス胚性幹(ES)細胞から、PGC様細胞を誘導するin vitroモデルで、エピブラストからPGCが分化運命決定される過程に関与する遺伝子を抽出するRNAi(RNA干渉)スクリーニング系を構築し、主要なヒストン修飾を担う199の酵素遺伝子を網羅的にスクリーニングした。その結果、例えば、ヒストンH3/H4の脱アセチル化を担う酵素HDAC3、またはヒストンH3リジン9(H3K9)のメチル化修飾を担う酵素SETDB1をノックダウン(KD)するとPGC様細胞が減少した。各ノックアウト(KO)胚を観察したところ、PGCがほとんど全く形成されないことが明らかとなった。さらに、in vitroモデル系を用いた解析で作用機序の詳細を明らかにして、HDAC3が体細胞系譜への分化に働く遺伝子群(これらの遺伝子産物はPGC決定を阻害する)を発現抑制すること、SETDB1がBMP4シグナルを阻害するような転写因子群を抑制することで、PGC分化運命決定に寄与することを見出した。本研究から、PGC分化運命決定を促進するヒストン修飾、ならびに抑制するヒストン修飾がフルセットで明らかになり、分子ネットワークの全体像に切り込む突破口が見えてきた。PGC分化運命決定で機能するエピジェネティック修飾は、後の段階のエピジェネティック修飾のパターン確立に関わり、減数分裂や精子/卵子形成、受精、個体発生にも大きな役割を担う可能性が期待される。
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