2019 Fiscal Year Annual Research Report
Interdisciplinary medicinal chemistry: Synthesis and biological evaluation
| Project/Area Number |
17K17750
|
|---|
| Research Institution | Kyushu University |
|---|
Principal Investigator |
友原 啓介 九州大学, 基幹教育院, 助教 (40711677)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
|
| Keywords | 多成分系の分子変換 / DMSO / 摂動 / 非特異的結合 / 酵素阻害剤 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、薬用植物抽出エキス（多成分から成る混合物）を基質とした分子変換により新規天然物様化合物を合成し、新規創薬シーズを創製することを目的とした。また、創薬シーズ（本研究では、酵素阻害剤）の標的タンパク質に対する結合特異性を評価するための新規手法としてのジメチルスルホキシド（DMSO）摂動法を開発することを目的とした。これらの研究により、シーズ合成と活性評価の両面から、創薬研究を実施した。
１．薬用植物抽出エキスを基質とした分子変換研究
平成31年度は、薬用植物抽出エキスを基質としたUgi四成分連結反応による新規天然物様化合物の合成研究を行った。初めに、モデル化合物を用いて反応条件を精査・最適化した。次に、薬用植物サンショウのメタノール抽出エキスを調製し、これをアルデヒド源とするUgi反応を試みた。その結果、エキス中のシトロネラールと、別途添加した酢酸、ベンジルアミン、トシルメチルイソシアニドの４成分から成るUgi付加体を得ることができた。本結果を受けて、現在は、抽出エキス中の複数の成分が反応して同一分子内に組み込まれたハイブリッド型天然物様化合物の一斉合成研究に取り組んでいる。
２．DMSO摂動法の開発研究
平成31年度は、DMSO摂動法の作動機構を解明すべく、DMSO摂動条件下における速度論解析を実施した。その結果、評価系中のDMSO濃度が高くなるにつれて、酵素の最大反応速度（Vmax）は低下し、ミカエリス定数（Km）は増加した。また、同条件下において、酵素のトリプトファン残基に由来する蛍光スペクトルを測定したところ、極大蛍光波長に変化はなかったことから、酵素の立体構造は保持されていることが分かった。以上のことから、DMSOは、酵素とランダムに相互作用することで触媒活性に摂動を与え、本法において鍵となるnonproductiveな酵素種を与えると考察することができた。
|
