Exploring the mitochondrial retrograde control in malignant progression

2018 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17K17758
• Research Institution: Kanazawa University
• Principal Investigator: 笠原 敦子 金沢大学, がん進展制御研究所, 助教 (00447244)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: ミトコンドリア動態 / カルシウム調節

Outline of Annual Research Achievements

絶え間ないミトコンドリアの融合と分裂は、主にミトコンドリア融合因子Opa1, Mfn1, Mfn2と、分裂因子Drp1によって制御されている。このミトコンドリアの動態は、その多彩な機能である、エネルギー供給やアポトーシス、カルシウム、代謝の制御と密接に関わっている。本研究課題は、悪性がん細胞で見出される特異的なミトコンドリアの形態や局在が、がん細胞の悪性形質である、幹細胞性、抗がん剤耐性の獲得や維持に、どのように関与しているかを明らかにすることを目指している。前年度、グリオーマの幹細胞集団では、分化したグリオーマ細胞に比べてミトコンドリアが断片化しており、この特異的なミトコンドリアの形態が、グリオーマ細胞の幹細胞性に直接関わっていることを報告した (Bassoy EY, Kasahara A et al., EMBO J 2017)。
平成30年度は、ミトコンドリアの形態や機能が、肺腺がん細胞の分子標的薬耐性の獲得や維持にどのように関与しているかについて検証した。耐性細胞ではミトコンドリアは長く伸びた構造を示し、それはミトコンドリア分裂因子Drp1の発現低下、融合因子Opa1の過剰発現を伴っていることが観察された。耐性細胞は感受性細胞に比べ、ミトコンドリア呼吸（エネルギー産生能）が約2倍になっており、ミトコンドリア呼吸阻害剤を用いることで、分子標的薬への感受性の復帰が認められた。また、抗アポトーシス因子であるOpa1を発現低下させることでも、分子標的薬への感受性の復帰が観察された。

Research Products

• [Int'l Joint Research] パドヴァ大学(イタリア)
  • Country Name: ITALY
  • Counterpart Institution: パドヴァ大学
• [Journal Article] Autophagy inhibition synergizes with calcium mobilization to achieve efficient therapy of malignant gliomas. (2018)
  • Author(s): Vu HT, Kobayashi M, Hegazy AM, Tadokoro Y, Ueno M, Kasahara A, Takase Y, Nomura N, Peng H, Ito C, Ino Y, Todo T, Nakada M, Hirao A
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 109 Pages: 2497-2508
  • DOI: 10.1111/cas.13695
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Mitochondrial dynamics in geftinib-resistant lung adenocarcinoma cells (2018)
  • Author(s): Kasahara A., Noguchi N., Shibata K., Kohno S., Takahashi C., Gotoh N., Kohno T., Scorrano L., Hirao A
  • Organizer: Keystone Symposia Conference, Mitochondrial Biology
  • Int'l Joint Research