2018 Fiscal Year Annual Research Report
Detection of differences in protein dynamics caused by genomic variant
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17K17837
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
鎌田 真由美 京都大学, 医学研究科, 准教授 (70749077)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | タンパク質立体構造 / ゲノムバリアント / 構造ダイナミクス / 薬剤感受性 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ゲノムシークエンス技術の発展により、数多くの遺伝子変異が報告されるようになった。しかし、その多くが機序不明な変異であり、疾患や薬剤感受性への影響を知るには、タンパク質立体構造での変化を知る必要がある。本研究の目的は、分子機能や薬剤感受性に影響を与える遺伝子変異によるタンパク質立体構造の動的挙動変化を検出、さらに変化に関連する構成原子領域を特定する手法の開発である。前年度、薬剤耐性について生化学的実験においても多くの研究報告があるEGFR（epidermal growth factor receptor）を解析対象とし、分子動力学シミュレーションを用いて立体構造の動的挙動を示す時系列データの作成及び検証を行った。時系列データは、第１世代EGFR阻害剤であるGefitinibとの薬剤感受性が既知の２変異体及び野生型を対象に作成した。得られた時系列データに対し、時間-周波数解析手法の連続ウェーブレット変換を用い、200ps~20nsの動きに相当する周波数スケールを抽出した。さらに、特異値分解により、タンパク質を構成する原子の振動方向に関する特徴量を作成した。平成30年度は、抽出した特徴量（左特異ベクトル）を用いてタンパク質と薬剤分子との協調した動きを評価するための指標を作成した。作成した指標を用い、２変異体と野生体に対して、薬剤が結合するポケット構成アミノ酸残基と薬剤との協調性の経時的変化の評価を行った。評価の結果、変異体間及び野生体で薬剤と協調的に動くアミノ酸残基に違いが検出された。さらに定量的な比較検討を行うため時系列間の類似度を評価するDynamic Time Warping (DTW)を適用した。既知の変異体間の関係性を示すには、DTWへ与える時系列の特徴量作成方法に課題が見られたが、指標の作成方法の改良を行うことで、より有効な比較検証が可能であることが示された。
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Research Products
(4 results)
