Development of the third generation oncolytic HSV-1 for control of lymph node metastasis and bone invasion in oral cancer

2018 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17K17856
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 内橋 俊大 大阪大学, 歯学部附属病院, 医員 (60757839)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: 口腔癌のウイルス療法

Outline of Annual Research Achievements

東京大学医科学研究所藤堂教授らが開発した世界で初めての第三世代がん治療用HSV-1であるG47Δの基本骨格に任意の外来遺伝子を組み込むことができるT-BAC システム（Fukuhara H, Todo T et al. Cancer Res, 2005）を用いてG47Δ と同様の機能を有するウイルスが作成開発され（T-01）、免疫刺激因子であるマウス可溶型B7-1 およびマウスIL-12 発現型ウイルス（T-B7-1,T-mfIL12）が開発された。このT-mfIL12 およびT 細胞活性の共刺激因子である可溶性B7-1 を発現する T-B7-1 を用いることで、さらに高い抗腫瘍効果が得られるのではないかと考え、DBA/2 マウス由来扁平上皮癌細胞株KLN205-MUC1 を用いて新規に開発した、ヒトの口腔癌と同様の転移様式を辿るマウスモデル（腫瘍生着後舌腫瘍を切除すると、微小頸部リンパ節転移巣が増大し、その後肺転移を来す）を用いてこれらのウイルスの効果を検討した。舌へ投与したウイルスは直後に頸部リンパ節へ移行し、頸部リンパ節で殺細胞効果を示すことがこのモデルでも明らかとなり、ウイルス投与直後に原発巣である舌腫瘍切除し、生存期間を確認したところ、両ウイルス共にコントロールウイルスであるT-01 より高い生存延長効果を示した。また、ウイルス投与後30日目の頸部リンパ節を摘出して比較したところ、T-01に比して両ウイルス投与群は頸部リンパ節が優位に小さい傾向にあった。すなわち、これらのウイルスが頸部リンパ節転移巣に流入するごくわずかなウイルスにより、これまでの第三世代がん治療用HSV-1よりさらに、強力な頸部リンパ節転移抑制効果があることがマウスモデルで示唆された。

Research Products

• [Journal Article] Isolation of cancer cells with augmented spheroid-forming capability using a novel tool equipped with removable filter (2018)
  • Author(s): Fujibayashi Emi、Yabuta Norikazu、Nishikawa Yukihiro、Uchihashi Toshihiro、Miura Daisaku、Kurioka Kyoko、Tanaka Susumu、Kogo Mikihiko、Nojima Hiroshi
  • Journal Title: Oncotarget Volume: 9 Pages: 33931～33946
  • DOI: 10.18632/oncotarget.26092
  • Peer Reviewed
• [Presentation] TGF-β-induced cell cycle arrest is associated with increased migration and metastasis of oral squamous carcinoma cells (2019)
  • Author(s): Kazuki Takahashi, Katarzyna Inoue, Yasuhiro Yoshimatsu, Atsushi Kaida, Kei Takahashi, Shimpei Kubota, Akinari Sugauchi, Toshihiro Uchihashi, Susumu Tanaka, Mikihiko Kogo, Masahiko Miura, Kohei Miyazono, Tetsuro Watabe
  • Organizer: 11th AACR-JCA Joint Conference
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Highly motile oral squamous carcinoma cells responding to TGF-β are under cell cycle arrest (2019)
  • Author(s): Katarzyna A. Inoue, Kazuki Takahashi, Yasuhiro Yoshimatsu, Akinari Sugauchi, Kei Takahashi, Shimpei. Kubota, Toshihiro Uchihashi, Atsushi Kaida, Susumu Tanaka, Masahiko Miura, Mikihiko Kogo, Kohei Miyazono and Tetsuro Watabe
  • Organizer: Keystone Symposia, Cancer Metastasis:The Role of Metabolism, Immunity and the Microenvironment
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] The efficacy of G47Δ in treating mouse tongue cancer models (2018)
  • Author(s): Toshihiro Uchihashi, Akinari Sugauchi, Yasushi Ino, Mikihiko Kogo and Tomoki Todo
  • Organizer: 43rd AOMSI Conference, Chennai, 2018 (1stINDO-JAPAN OMS CONFERENCE）
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Therapeutic efficacy of IL-12 expressing oncolytic HSV-1 for neck lymph node metastases in mouse tongue cancer model (2018)
  • Author(s): Kyoko Kurioka, Toshihiro Uchihashi, Akinari Sugauchi, Hirokazu Nakahara, Yasushi Ino, Mikihiko Kogo and Tomoki Todo
  • Organizer: 第77回日本癌学会学術総会