2018 Fiscal Year Annual Research Report
Drug discovery and research for regulation of chronic inflammation caused by microglial activation
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17K17947
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
山下 智大 九州大学, 薬学研究院, 助教 (30645635)
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2017-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | ミクログリア / 医薬品探索 / サイトカイン / ATP受容体 / 慢性炎症 / IL-1β / P2X7受容体 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ミクログリアから産生放出される炎症性サイトカインを制御する化合物探索を目的として、前年度までにNanoLucルシフェラーゼを利用したインターロイキン‐1β（IL-1β）シグナル検出系から、IL-1βシグナルを抑える複数の化合物を見出した。この中からミクログリアへの抗炎症作用について十分な報告がされていない2種類の化合物（高血圧治療薬および植物フラボノイドである化合物X）に着目した。化合物XはNanoLucレポーターアッセイ法によるスクリーニングの結果と一致して、ミクログリア細胞株からのIL-1β放出を有意に抑制し、加えてIL-1βmRNAの発現も抑制することを明らかにした。さらにリポ多糖（LPS）誘発性炎症モデルマウスに対して化合物Xを投与することで、炎症が起因する行動障害を抑制することが確認された。また抗炎症性サイトカインであるIL-10のプロモーター活性を惹起する化合物として、生理活性物質のノルアドレナリンを見出した。
また前年度までに明らかにしたラットおよびヒトP2X7受容体の機能を有意に阻害する3種類の既承認医薬品（尿酸排泄促進薬、喘息治療薬、高血圧治療薬の化合物Y）については、炎症性サイトカインであるIL-1βの放出への影響を検証した。LPSおよびATP刺激したラット初代培養ミクログリア細胞から放出されるIL-1βに対して、3種類の既承認医薬品はいずれもIL-1βの放出を顕著に抑制することを明らかにした。その中で最も強力に抑制作用を発揮した化合物Yは、ヒト単球細胞株であるTHP-1へLPSおよびBz-ATP（P2X7受容体刺激薬）刺激によるIL-1βの放出も抑制することを確認した。さらに化合物Yは神経障害性疼痛モデル動物に対して鎮痛効果を示した。
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