Study of epigenetic roles of MTF1 on neurodevelopment and neurodegenerative disease

2018 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17K18001
• Research Institution: Gifu Pharmaceutical University
• Principal Investigator: 栗田 尚佳 岐阜薬科大学, 薬学部, 講師 (00746315)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: MTF1 / エピジェネティクス / 神経分化

Outline of Annual Research Achievements

金属応答転写因子 (MTF1)は亜鉛、銅などの重金属により活性化され、金属結合タンパクであるメタロチオネインや亜鉛輸送体の転写発現を調節している。よってMTF1は生体内金属恒常性維持に働いている。また、MTF1ノックアウトマウスは胎生致死であり、MTF1は正常な個体発生に必要不可欠と考えられるが、胎生期の発生段階における本来の役割は不明である。また、MTF1は種々のエピゲノム関連酵素を介しエピゲノム変化を引き起こす。以上からMTF1による金属代謝関連遺伝子の胎生期エピゲノムプログラミング異常が、後天的な疾患発症のリスクとなることが予想される。本研究では、胎生期のエピゲノム変化のキープレイヤーとして金属応答転写因子MTF1に注目し、神経分化への影響とMTF1の神経分化におけるエピゲノムプログラミングを解明する。これまでに、SH-SY5Y細胞とLUHMES細胞の2種類の神経分化誘導系において、神経分化が進むとMTF1発現量が減少することが見出された。さらに、今年度は、マウスの神経芽細胞種のNeuro2a細胞においても、神経分化に伴い、MTF1の発現減少を見出すことができた。細胞種が違っても、同様な神経分化によるMTF1発現減少が観察されたため、この現象は確実なものと考えられる。またこれまでに、in vivoにおいても、胎生18.5日での大脳皮質と海馬において一様にMTF1発現が認められた。今年度は、生後の脳サンプルを用い、神経成熟に伴う、経時的なMTF1発現を、in vivoで詳細に行おうと試みたが、サンプリングは終わったものの、すべての解析を終了することができなかった。MTF1の未分化、分化時における役割を解明するためには、今後はMTF1ノックダウン細胞などで、神経分化前後での神経突起伸長、未分化マーカーの変化などの解析が必要となってくる。