2018 Fiscal Year Research-status Report

慢性疼痛における神経成長因子シグナリングの解明と新規治療薬の開発

Research Project

Project/Area Number	17K18093
Research Institution	Keio University
Principal Investigator	加藤純悟慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 助教 (40465018)
Project Period (FY)	2017-04-01 – 2020-03-31
Keywords	神経成長因子 / 痛み / 慢性痛 / 術後痛 / 先天性無痛無汗症 / 神経障害性疼痛 / 炎症性疼痛
Outline of Annual Research Achievements	これまでに、先天性無痛無汗症V型での神経成長因子(nerve growth factor; NGF)の変異を再現したノックインマウス（hR100E NGFマウス）がcomplete Freund’s adjuvantの足関節内投与による関節炎モデルにおいて、痛み様行動が著しく減弱していることを見出していた。2018年度はこのhR100E変異による痛みの減弱が関節炎症モデル以外でも見られるかを調べるために、種々の急性・慢性痛モデルの確立を試みてきた。結果、神経障害性疼痛モデルであるspared nerve injuryモデル　(SNIモデル)と深部組織に及ぶ手術後の痛みを再現するモデルであるBrennanモデル、および骨関節の整形外科的手術を再現した骨折/ピンニングモデルを野生株マウスを用いて、所属研究室で確立することができた。今後hR100E NGFマウスのこれらのモデルにおける表現系を評価する際に、痛みに関する評価が障壁となるが、関節炎モデルと同様、Brennanモデルにおいても各肢にかかる荷重をリアルタイムで測定することが可能であるAdvanced Dynamic Bearingシステムを用いることで、客観的かつ定量的に自発痛を評価することが可能であることを見出した。一方、hR100E NGFマウスでの無痛の機序探索に関しては、協力者であるスウェーデン・カロリンスカ医科大学のDr. Camilla Svenssonのラボにて、リコンビナントhR100E NGFタンパクが、NGF受容体を発現した培養細胞PC12細胞にて、mTORを介したシグナリングに異常をきたしていることを突き止めた。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason ３年計画の２年目にあたる２０１８年度までに、hR100Eマウスの関節炎症時の無痛の機序の解明につき、mTORを介したシグナルの異常が関与していることを見出すことができ、本研究の目的の一つを達成できたと考えられる。また、もう一つの目的であるhR100Eマウスにおける無痛に関して、骨関節炎以外のモデルへの応用があるが、その準備段階としてのマウスモデルおよび痛み評価系の確立に成功することができた。
Strategy for Future Research Activity	本研究の最終年である２０１９年度では、これまで得られた知見を元にして臨床に還元できるような研究に発展させていく。 hR100Eマウスの無痛の機序に関しては、さらに共同研究先のスウェーデン・カロリンスカ医科大学と協力し、阻害薬投与が可能な標的の同定を試みる。また、hR100Eマウスでみられるシグナル異常による無痛の機序が、骨関節炎以外の病的疼痛においても応用が可能であるかを検討するため、hR100EマウスおよびNGFシグナリングにおける阻害薬をこれまで確立してきたマウスモデル（神経障害性疼痛モデル、術後痛モデル）に用いて評価する。これらの知見をまとめて、hR100Eマウスの無痛機序、そしてこれを発展させた新規鎮痛標的の同定につき研究を総括していく。
Causes of Carryover	2018年度の研究費から支出予定であった国際学会への参加・渡航費を別の資金から支出したため予算と差異が生じた。