2019 Fiscal Year Annual Research Report
Identification of novel receptor-selective cytokine to overcome tumor immune escape mechanisms
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17K18115
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| Research Institution | Showa Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
野村 鉄也 昭和薬科大学, 薬学部, 助教 (40582854)
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2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | TNFR2 / TNF構造変異体 / 免疫逃避機構 / アンタゴニスト |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、近年がん三大療法にかわる画期的治療法として注目されているがん免疫療法に対して大きな障壁となることが報告されている免疫逃避機構に注目した。特に、免疫抑制機構の構築に重要な働きを担うことが明らかとなっている免疫抑制性細胞(MDSC）や制御性T細胞(Treg)による免疫抑制作用の発現を抑制可能な治療薬の開発を目指して研究を行ってきた。申請者は、これら免疫抑制細胞の機能発現に関与することが報告されている腫瘍壊死因子（TNF）に着目し、その2種類のレセプター（TNFR1およびTNFR2）を介した作用のうち、がん微小環境における免疫逃避機構に中心的な役割を果たすことが明らかとなりつつあるTNFR2の作用を選択的に阻害することができるTNFR2結合選択的TNF構造変異体アンタゴニストの創出を目的として検討を行ってきた。
前年度までに1億種類以上ものTNF構造変異体ライブラリの中からのTNFR2結合選択的アンタゴニストTNFの候補となるクローンの選別、および精製タンパク質発現条件の最適化を行ってきた。本年度は、確立した発現・精製条件を元に、候補タンパク質の精製を行った。さらに、精製したTNFR2結合選択的アンタゴニストの生物活性評価を行ったところ、結合しないTNFR1を介した活性は、野生型TNFと比較して著しく減弱しておりTNFR1への結合力の減弱に伴い活性が減少していることを明らかにした。このように本研究課題では、機能性人工タンパク質創出技術であるファージディスプレイ法を駆使することで、生理活性タンパク質のレセプター結合性や活性発現をコントロールした新規サイトカインの開発に成功した。今後は、これら新規サイトカインが免疫抑制細胞の抑制機能を制御できるのかを明らかにすることで、がん免疫逃避機構改善薬としてのさらなる有用性を明らかにしていきたいと考えている。
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