The investigation of anti-influenza A virus mechanism by 16-membered macrolide, Josamycin

2019 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17K18120
• Research Institution: Teikyo University
• Principal Investigator: 菅又 龍一 帝京大学, 公私立大学の部局等, 講師 (70595917)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: A型インフルエンザウイルス / マクロライド系薬剤 / 16員環マクロライド / 15員環マクロライド / ジョサマイシン / ロイコマイシン / インフルエンザ治療薬 / 抗インフルエンザウイルス活性

Outline of Annual Research Achievements

本研究課題において16員環マクロライド系薬剤・ジョサマイシンによる抗インフルエンザウイルス活性の作用機序を解析し、また、同じマクロライド系薬に属し、15員環構造をとるアジスロマイシンについても、ジョサマイシンのそれと比較検討を行った。
ジョサマイシンは宿主細胞に感染し細胞外へ出芽する娘ウイルスの感染力価を著しく減少させる抗ウイルス活性をもつが、1）感染時の親ウイルスの感染効率に影響を与ええていないこと、2）感染してから出芽直前までの宿主細胞内におけるウイルスRNAの転写発現、ウイルスタンパク質の翻訳レベルに影響を与えていないことを明確にした。
A型インフルエンザウイルスは、感染8～10時間後に宿主細胞から大量の娘ウイルスを産生するが、ジョサマイシンの投与で、出芽時期の周辺で娘ウイルスのRNAコピー数が減少していたことなどから、出芽の前後で作用していることを示した。ジョサマイシンによる抗インフルエンザウイルス作用機序について、研究計画に沿って進められた実験のデータから、上記１）と２）の抗ウイルス作用メカニズムを否定し、かつ、抗ウイルス作用メカニズムの作用点は、感染後半の出芽のタイミングに絞ることができた。
一方で、アジスロマイシンについての抗ウイルス活性機序は、ジョサマイシンのそれとは大きく異なり、このマクロライドはウイルス粒子に直接作用し影響を与えることで、親ウイルスの宿主細胞内へのエンドサイトーシスを抑制していることを明らかにした。
今後の研究の展開として、親ウイルスが宿主細胞に感染し娘ウイルスが出芽する時期に、ジョサマイシンがウイルス分子に対して直接的に作用するという可能性と、宿主細胞に本来備わっている機能に影響を与えることによって娘ウイルスの増殖を抑えている可能性を考えながら、研究を続行する必要があると考えている。

Research Products

• [Journal Article] Azithromycin, a 15-membered Macrolide Antibiotic, Inhibits Influenza A(H1N1)pdm09 Virus Infection by Interfering With Virus Internalization Process (2019)
  • Author(s): Tran DH, Sugamata R, Hirose T, Suzuki S, Noguchi Y, Sugawara A, Ito F, Yamamoto T, Kawachi S, Akagawa KS, Omura S, Sunazuka T, Ito N, Mimaki M, Suzuki K.
  • Journal Title: Journal of Antibiotics Volume: 10 Pages: 759-768
  • DOI: 10.1038/s41429-019-0204-x
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Azithromycin, a 15-membered macrolide antibiotic, inhibits influenza A(H1N1)pdm09 virus infection by interfering with the virus internalization process (2019)
  • Author(s): 〇Tran DH, Ryuichi Sugamata, Tomoyasu Hirose, Shoichi Suzuki, Yoshihiko Noguchi, Akihiro Sugawara, Fuyu Ito, Tomoko Yamamoto, Shoji Kawachi, Kiyoko S. Akagawa, Satoshi Omura, Toshiaki Sunazuka, Naoki Ito, Masakazu Mimaki and Kazuo Suzuki
  • Organizer: 第26回 マクロライド研究会
• [Presentation] マクロライド系薬によるA型インフルエンザウイルスに対する抑制的作用 (2019)
  • Author(s): 〇菅又龍一、廣瀬友靖、Tran DH、鈴木章一、野口吉彦、 伊藤吹夕、赤川清子、大村智、砂塚敏明、鈴木和男
  • Organizer: 第3回 ワンヘルスサイエンス学会
• [Presentation] 15員環マクロライド・アジスロマイシンはインフルエンザA(H1N1)pdm09ウイルスのエンドサイトーシスを阻害することでウイルス感染を抑制する (2019)
  • Author(s): Tran DH、〇菅又龍一、廣瀬友靖、鈴木章一、 野口吉彦、伊藤吹夕、 山本友子2, 河内正治2,5, 赤川清子、大村智、砂塚敏明、伊藤直樹、三牧正和、鈴木和男
  • Organizer: 第25回 MPO研究会
• [Remarks] アジア国際感染症制御研究所（ADC）
  • URL: https://www.teikyo-u.ac.jp/affiliate/laboratory/adc_labo
• [Remarks] 研究・活動
  • URL: https://www.teikyo-u.ac.jp/affiliate/laboratory/adc_labo/activity
• [Patent(Industrial Property Rights)] 新たなインフルエンザウイルス（A/H1N1pdm09）治療薬 (2019)
  • Inventor(s): 鈴木和男、菅又龍一、鈴木章一、Tran DH、河内正治、他
  • Industrial Property Rights Holder: 帝京大学
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: 2019-100691