2018 Fiscal Year Annual Research Report
Epigenetic regulation of novel neuroprotective proteins
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17K18122
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| Research Institution | Teikyo University |
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Principal Investigator |
木下 千智 帝京大学, 医学部, 助教 (10567085)
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2017-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | グルタチオン / miR96 / GTRAP3-18 / 発現制御 / タンパク質 / 脳神経疾患 / 神経変性疾患 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究の目的は、脳における重要な神経保護物質グルタチオンの調節因子であるGTRAP3-18の制御機構として、RNA結合タンパク質による神経保護機構の詳細なメカニズムを明らかにし、遺伝子治療への応用を目指すことである。
これまでにGTRAP3-18の制御因子として脳特異的に発現するRNA結合タンパク質NOVA1を同定した。そしてその制御機構を解析した結果、NOVA1はGTRAP3-18の3’非翻訳領域に直接結合し、GTRAP3-18の発現を負に調節していることを明らかにした。さらに脳グルタチオン量を調節するmicroRNAであるmiR96がNOVA1を直接調節しており、GTRAP3-18発現にも影響を与えることが分かった。面白いことにmiR96のGTRAP3-18への二次的作用はNOVA1の負の調節を介することで、正の調節になる。このことは、以前報告したグルタチオン前駆体輸送体であるEAAC1に対するmiR96の役割と合わせ、miR96がEAAC1及びGTRAP3-18の制御を介して脳内グルタチオン量の低下に関与していることを示唆している。事実、miR96の増加が神経変性疾患の1つである多系統萎縮症患者の脳で観察されている。
そこで、miR96阻害薬投与が脳内グルタチオン量に与える影響を調べた。すでに脳室内投与においては、神経保護効果が確認されているが、本研究では臨床応用可能な内頚動脈投与を試みた。マイクロバブルを用いた超音波法によりmiR96阻害剤を投与した結果、脳におけるEAAC1発現量及びNOVA1発現量の増加とGTRAP3-18発現量の低下が観察され、脳グルタチオン量の上昇が確認された。
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