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2020 Fiscal Year Research-status Report

ADAMTS9の機能と分化調節メカニズムについての研究

Research Project

Project/Area Number 17K18135
Research InstitutionTokyo Women's Medical University

Principal Investigator

茂泉 佐和子 (吉名佐和子)  東京女子医科大学, 医学部, 講師 (00424672)

Project Period (FY) 2017-04-01 – 2022-03-31
KeywordsADAMTS9 / IP3R / C.elegans
Outline of Annual Research Achievements

ADAMTS9の発現抑制により、ER-Golgi間の蛋白質輸送が阻害されること、この機能はC末端にあるGONドメインが重要であることを見いだした(2012. 発表済み)。細胞内におけるADAMTS9/GON-1の作用点を解明するため、KillerRedを融合したGONドメインをHEK293細胞のゲノムに単コピーで挿入した細胞株を作成した。この細胞に緑色光を照射し、GONドメインが失活した直後に起こる細胞の変化を検討した。その結果、GONドメインが失活した直後に、細胞質のカルシウムイオン濃度が上昇することを明らかにした。このカルシウムイオン濃度の上昇は、IP3受容体を介して、ERからCa2+が流出することによる減少であることがわかった。また、C.elegansを用い、ITR-1(IP3Rの線虫ホモログ)のカルシウム結合サイト、または、ユビキチン化サイトを置換した変異体を作成した。これらのitr-1変異体は、gon-1(ADAMTS9の線虫ホモログ)の表現型を一部抑圧することを見いだした。さらにgon-1の表現型は、プロテアソーム依存的タンパク質分解関連因子CDC48のホモログ、ERAD 関連ユビキチンリガーゼ HRD1ホモログ(hrd-1)の発現を抑制することによっても、抑圧された。さらに、GONドメインを過剰発現させることにより、IP3刺激後の細胞質におけるCa2+濃度の上昇が抑制されることを見いだした。
これらのことから、GONドメインはIP3Rの機能を調節し、細胞内Ca2+の調節に関わっていると考え、IP3R関連因子のうち、GONドメインと直接結合する因子があるか否かを免疫沈降法により探索した。その結果、GONドメインと結合する因子を見いだした。
さらに、血管平滑筋の培養細胞を用い、ADAMTS9の機能阻害により、疾患に関連する表現型が見られることを見いだした。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

ADAMTS9の細胞内における機能をおおむね解明できたが、現在論文を執筆中であるため。

Strategy for Future Research Activity

GWASにより、ADAMTS9 は 糖尿病、加齢黄斑変性、高血圧、動脈瘤、などのリスク遺伝子であることが報告されている。そこで、
血管平滑筋などの培養細胞を用い、ADAMTS9の機能阻害により、疾患に関連する表現型が見られるか否かを、引き続き検討する。
また、IP3Rの機能を調節する他の因子との関連を検討する。

Causes of Carryover

論文執筆中のため、英文校正料・論文掲載料を使用しなかった。
論文執筆後、上記の目的のために使用予定。

  • Research Products

    (3 results)

All 2021 2020

All Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results,  Open Access: 1 results) Presentation (1 results) Patent(Industrial Property Rights) (1 results)

  • [Journal Article] Efficient collection of a large number of mutations by mutagenesis of DNA damage response defective animals2021

    • Author(s)
      Yuji Suehiro #, Sawako Yoshina #, Tomoko Motohashi, Satoru Iwata, Katsufumi Dejima, Shohei Mitani
    • Journal Title

      scientific reports

      Volume: 11 Pages: 1-13

    • DOI

      10.1038/s41598-021-87226-7

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] The role of the GON Domain on IP3R and calcium homeostasis2021

    • Author(s)
      Sawako Yoshina, Shohei Mitani
    • Organizer
      第98回日本生理学会大会
  • [Patent(Industrial Property Rights)] ミトコンドリア保護剤、ミトコンドリア障害改善剤、またはミトコンドリア機能改善剤2020

    • Inventor(s)
      三谷 昌平、茂泉 佐和子、伊豆原 郁月、鎌谷 直之
    • Industrial Property Rights Holder
      三谷 昌平、茂泉 佐和子、伊豆原 郁月、鎌谷 直之
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      2020-66783

URL: 

Published: 2021-12-27  

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