Elucidation of the involvement of sphingomyelin synthase in acute myeloid leukemia progression

2018 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17K18205
• Research Institution: Kanazawa Medical University
• Principal Investigator: 谷口 真 金沢医科大学, 総合医学研究所, 講師 (30529433)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: スフィンゴミエリン合成酵素 / 急性骨髄性白血病 / スフィンゴミエリン / 細胞障害性T細胞 / 腫瘍免疫

Outline of Annual Research Achievements

急性骨髄性白血病(AML)は、遺伝子異常により骨髄系の造血細胞ががん化する疾患である。宿主には、腫瘍免疫細胞などの働きによりAMLなどのがん細胞を排除する機構が備わっているが、逆にがん細胞は宿主の腫瘍免疫細胞を抑制することで腫瘍免疫から逃れている。腫瘍免疫活性化や腫瘍免疫抑制は、がん細胞と宿主細胞でのサイトカインなどの液性因子の応答や細胞間接着により制御されている。スフィンゴミエリン(SM)は、細胞脂質二重膜の主要構成脂質であり、液性因子によるシグナル伝達や細胞間接着を制御していることが明らかとなっているが、腫瘍免疫や腫瘍免疫抑制との関連は不明である。前年度までに、MLL-AF9を利用したAMLモデルを作成し、SMS2欠損マウスで腫瘍免疫細胞の中で細胞障害性T細胞（CTL, CD3+;CD8+）が増加し、AML細胞の排除から生存が延長することを明らかにしたが、本年度はその分子メカニズムをより詳細に検証した。
SMS2欠損によりAMLからの生存が延長したことがCTLなどの腫瘍免疫細胞の活性化によるものかを確認するために、SMS2欠損マウスにおいて免疫抑制のみが起こる低用量放射線照射（4.5 Gy）を行ったところAMLからの生存が抑制された。また、骨髄移植を利用したキメラマウスにおいてAMLモデルを行ったところ、野生型、SMS2欠損ともにSMS2の骨髄を移植したマウスではAMLからの生存が延長したことから、SMS2欠損マウスではAMLに応じた腫瘍免疫細胞の活性化が促進していることが明らかとなった。また、腫瘍免疫の中でCTLがAML排除に関与していることを明らかにするため、CD8抗体を全投与したところ、SMS2欠損マウスにおいて延長していた生存が抑制されたため、SMS2欠損ではCTL活性化が促進すること示唆された。