Functional analysis of a novel regulatory axis of a proteasome in cancer development

2018 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 17K18234
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Research Field: Tumor biology; Functional biochemistry
• Research Institution: Doshisha University
• Principal Investigator: Waku Tsuyoshi 同志社大学, 生命医科学部, 助教 (40613584)
• Research Collaborator: Kobayashi Akira ; Murata Shigeo ; Hamazaki Jun ; Hamakubo Takao ; Watanabe Akira
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: がん / 20Sプロテアソーム / ユビキチン非依存的タンパク質分解 / p53 / Retinoblastoma (Rb) / NRF3 (NFE2L3)

Outline of Final Research Achievements

We demonstrate that transcription factor NRF3 (NFE2L3) induces the gene expression of 20S proteasome chaperone POMP. The upregulation of the NRR3-POMP axis enhances the 20S proteasome assembly, leading to the ubiquitin-independent degradation of tumor suppressor proteins, including retinoblastoma (Rb) and p53. The upregulated axis further causes tumorigenesis and metastasis, and poor prognosis of colorectal cancer patients. These results uncover the significance of this novel 20S proteasome assembly axis in cancer development.

Free Research Field

腫瘍生物学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

20Sプロテアソーム阻害剤ボルテゾミブは、難治性あるいは再発した多発性骨髄腫に有効な抗がん剤として臨床使用されているが、肝機能障害など重篤な副作用が必発する。これらの副作用は、正常細胞中のプロテアソームが非特異的に阻害されたことが原因であると考えられている。しかし、がん細胞中のプロテアソームに対する特異性のみを向上させることは非常に困難である。一方、NRF3発現はがん組織で亢進しており、ものの正常組織では低く抑えられている。したがって本研究成果である、NRF3-POMP-20Sプロテアソーム活性化経路は、より副作用を軽減した抗がん剤開発の新機軸として発展が期待される。