2020 Fiscal Year Research-status Report
階層を超えて分子構造と細胞機能をつなぐ新規1分子粒度計算技法の開発とその応用
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17K18353
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| Research Institution | Institute of Physical and Chemical Research |
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Principal Investigator |
海津 一成 国立研究開発法人理化学研究所, 生命機能科学研究センター, 上級研究員 (80616615)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 生化学反応 / 反応拡散 / 計算生物学 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究課題は、剛体球とみなした分子の一分子（ナノメーター）スケールの動態から細胞（マイクロメーター）スケールの生化学反応ネットワーク動態を計算する一分子粒度シミュレーション技法に、分子動力学法などで用いられる分子の構造を取り入れることで、分子構造計算と細胞レベルの生体現象を結び付けようとするものである。
本研究はこれまで、（１）一分子粒度シミュレーション技法において異方性のない剛体球とみなされてきた分子に分子の向きと回転拡散定数を加えることで分子の一部分表面のみが反応活性をもった場合の計算を可能にし、（２）三次元の自由拡散運動に限定されてきた従来法（拡張グリーン関数動力学法）に新たな局所解を加えて一次元や二次元での反応拡散を表現可能にし、（３）細胞表面のような複雑なポリゴン形状上での一分子粒度シミュレーションを実装して様々な形状での反応拡散を実現した。
これまでの研究で三角要素の集合として表現されたポリゴン形状の表面上での一分子粒度反応拡散を実現したが、本年度はこれに加えて三次元的な拡散を行う分子と二次元的なポリゴン形状によって表現された細胞表面との相互作用について実装を行った。より具体的には、まず既に実装されていた三次元的に自由拡散する分子に対して、近傍のポリゴン形状とその三角要素を探索し表面での反射などそれに応じた拡散後の位置の更新、十分表面に近い場合には表面を含む円柱状のグリーン関数（一次元と二次元の組合せ）への切り替え、表面への吸着を表すグリーン関数の切り替え、二次元的に拡散する分子の表面からのかい離反応などの実装を行った。
これらの成果は、本開発技法の基盤ソフトウェアであるE-Cellシステムバージョン4において実装され、オープンソースで自由に利用可能なかたちで公開されている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
本年度までで、（１）基盤ソフトウェアの整備、（２）分子の内部構造を剛体球から拡張する分子の向きと回転、それに応じた反応計算、（３）実用的な細胞モデリングに必要となる自由な形状を表現可能なポリゴン上での反応拡散、（４）二次元的なポリゴンと三次元的に自由拡散する分子の相互作用、について完了した。
以上の内容については新たなグリーン関数の導出と一分子粒度シミュレーション技法であるグリーン関数動力学（以下、GFRD）法特有の複雑な実装を含む複数の新規な成果を得ており、結果についても解析解を利用して検証済である他、既にオープンソースソフトウェアとして広く公開している。
本研究課題のマイルストーンとして、本年度では複数の球からなる分子構造表現の実装に着手する予定であったが、二次元的なポリゴン形状表面上での反応拡散と三次元的な分子の反応拡散の実装に想定よりも時間を要したため来年度行うこととした。ポリゴン形状を含む一分子粒度シミュレーションについては過去の論文などの発表では見落とされてきた多くのエッジケースを含む複雑な状況に対応する必要があり、さらにGFRD法特有の複雑性も相まって実装が困難であった。
進捗状況として想定よりも時間がかかったことでやや遅れがみられるが、本年度でこの過程についても実装を完了できたため、今後は当初の計画に従って研究を遂行する。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は、本年度まで開発を行ってきた基盤ソフトウェアにさらに複数の粒子からなる分子構造とその時間変化を取り入れる。グリーン関数動力学法では分子同士の衝突時点までは分子の内部状態を正確に決定することやそれらの拡散に対する影響を無視できるため、基本的にはこれまでの内部状態の時間発展のみを計算できれば良い。本拡張では、分子同士の衝突時にこれまでの時間発展から計算された分子構造を考慮するよう修正を行う。分子の衝突時には反応ブラウン動力学法と呼ばれる技法が部分的に適用する。実装の第一段階では複数の粒子からなる分子構造は静的で時間的な変化しないものとし、第二段階で分子構造ゆらぎによる時間的な構造変化を取り入れた実装を行う。検証を容易にするため、本研究では実際の構造計算結果ではなく、既存研究をもとにした簡易な仮の構造変化モデルを利用することとする。
昨年度までの推進計画の通り、上述の実装は三次元と三次元同士、三次元と平面との衝突に適用するが、三次元拡散する分子と二次元平面上で拡散する分子間での反応については対象外とする。
実装は試験的なモデルを用いて分子構造が細胞動態に階層を越えて影響を与えうることを示し、計算速度など本技法の性能評価も行う。これらの手法を実装した基盤ソフトウェアをこれまでと同様にリリースと同時に公開し、世界一般に向けてオープンソースかつ自由に誰でも利用可能なものにする。
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| Causes of Carryover |
十分な人材を確保ができず、想定より人件費の支出が少なかったため。既に複数名が主としてソフトウェア開発業務に携わっているが、専門的な技術と知識が必要となるため、新たな人材確保ができなかった。学会やアウトリーチ活動を通じてこうした人材確保に努めており、必要に応じて即座に支出できる体制を維持する必要がある。人件費として直接人材を確保できない場合には、それに代わる一部のソフトウェア保守・管理業務等を外注するなど適切に使用する。
また国内外を問わず学会への参加や他の共同研究室への訪問を行うことができず、旅費の使用額が少なかったため。
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