2018 Fiscal Year Research-status Report
食中脂肪酸による情動・うつ様行動修飾の末梢－中枢神経回路メカニズムの解明
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17K18402
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| Research Institution | Tokyo University of Science |
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Principal Investigator |
山田 大輔 東京理科大学, 薬学部薬学科, 助教 (10621302)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 多価不飽和脂肪酸 / うつ様行動 / ドーパミン / 側坐核 / 腹側被蓋野 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
研究代表者らは先行研究において、摂取する餌に含まれるω3とω6という二種類の多価不飽和脂肪酸の量比(3:6値)が条件性恐怖記憶の強さを修飾する因子であることを明らかにした。本研究では、恐怖以外の情動性行動であるうつ様行動に対する3:6値の影響、またその神経回路メカニズムを明らかにすることを目的として検討を進めている。
まず、我々の先行研究において恐怖記憶を修飾することがわかっている3:6値(0.96)を有する餌(高3:6値餌)を、雄性C57BL/6Jマウスに6週間給餌した。対照餌の3:6値は0.14である。給餌6-7週間目に、うつ様行動の評価系として広く用いられている強制水泳試験を行い、マウスが不動、クライミング、スイミングを示す時間の長さを計測した。その結果、高3:6値餌給餌マウスでは対照餌給餌マウスに比べ有意な不動時間の短縮、またクライミングの顕著な延長（抗うつ様作用）が認められた。一般に、クライミングには脳内モノアミンの関与が報告されていることから、HPLCによって脳内局所におけるモノアミンの定量を行なった。その結果、高3:6値餌給餌マウスではドーパミンとその代謝物量が、うつ病との関連が示唆されている側坐核において増加していることが明らかとなった。さらに、同マウスでは側坐核へ投射するドーパミン神経の起始核である腹側被蓋野においてドーパミン産生酵素の発現増加が認められた。
上記の結果をうけて、側座核にドーパミン受容体アンタゴニストを微小投与したところ、D1およびD2受容体阻害薬（運動量の低下がない濃度で投与）とも強制水泳試験における高3:6値餌の効果に拮抗した。これらの結果は、うつ様行動に対する多価不飽和脂肪酸の作用に腹側被蓋野から側座核へのドーパミン神経投射の賦活が関与する可能性を示しており、多価不飽和脂肪酸の抗うつ様作用のメカニズムとして新たな知見を加えるものである。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度の研究においては、昨年度までに明らかにしてきた高3:6値餌の抗うつ作用の作用点を明らかにするため、引き続きドーパミン神経系に注目した。
本研究において見出してきた側坐核はドーパミン神経系に含まれ、うつ病に関連するとして近年注目されている脳領域である。マウスにおいてもヒトと同様の脳領域が抗うつ様作用に関連することは興味深いが、加えて多価不飽和脂肪酸の作用がドーパミン系に及ぶことも新しい知見である。特に、側坐核だけでなく、ドーパミン神経の起始核である腹側被蓋野においてドーパミン産生の増加を示唆する変化を捉えたことは、多価不飽和脂肪酸がドーパミン産生量を増加させることを示唆するものである。これらの結果は、当初の計画を上回るものであった。
一方、側坐核への入力を特定してシナプス伝達を解析する点については、所属機関変更のために実験設備のセットアップが必要となったため、当初の予定よりもわずかに遅れているが、上記の通り側坐核への入力として腹側被蓋野に注目する事が可能となったことは大きな前進であると考えている。
以上のことから、全体としてはおおむね順調に進展しているものと判断する。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後の研究の推進方策として、①餌中3:6値と抗うつ様作用に相関関係があるか、②恐怖記憶と3:6値の間を結びつける分子として我々が特定したカンナビノイド神経系が抗うつ作用にも関与するかどうか、③今年度明らかにした腹側被蓋野から側坐核への投射繊維におけるシナプス伝達に3:6値がどのような影響を与えるか、についてそれぞれ検討を進める予定である。
具体的には、①対象餌、高3:6値餌に加えて、高3:6値餌と同量のω3系多価不飽和脂肪酸含む餌にω6系を添加し3:6値を下げた餌を給餌したマウスで抗うつ作用を検討する。②カンナビノイドCB1受容体アンタゴニストを側坐核および扁桃体（恐怖記憶との比較のため）に微量投与し、高3:6値餌の抗うつ作用が変化するかどうかを検討する。③対象餌給餌マウスおよび高3:6値餌給餌マウスから、側坐核を含む脳スライスを作製し、腹側被蓋野からの投射繊維を豊富に含むと考えられている部位を電気刺激することで誘発されるシナプス伝達を記録・解析する。このとき、ドーパミンD1, D2受容体アンタゴニストの作用も検討する。
さらに、これまでの成果をまとめて原著論文を学術論文誌に投稿し、年度内の受理を目指す。
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