2017 Fiscal Year Research-status Report
Synthesis of Apatite Nanocrystals Containing Chlorophyll Molecules for Simultaneously-Achievable Imaging and Treatment of Minute Epithelia Cancers
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17K19027
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| Research Institution | Nagaoka University of Technology |
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Principal Investigator |
多賀谷 基博 長岡技術科学大学, 工学研究科, 准教授 (20621593)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
阿部 薫明 北海道大学, 歯学研究院, 助教 (40374566)
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| Project Period (FY) |
2017-06-30 – 2020-03-31
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| Keywords | ナノバイオ材料 / 無機／有機ナノ複合体 / 生体鉱化作用 / セラノスティクス粒子 / 水酸アパタイト / クロロフィル / ポルフィリン / 一重項酸素 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
微小な超早期段階の悪性腫瘍を，蛍光内視鏡によって『安全・高感度に映し出して「その場で」治療できる材料』を創製できれば，がんの撲滅が実現する。これまでの材料候補では，イメージングにおいて低い生体安全性・発光効率・耐光性が問題であり，更には，治療との両立には至っていない。そこで，本研究では，生体安全性が高く微小がん部位を高精度に細胞スケールでイメージングして治療できるナノ結晶を創製する。
当該年度 (平成２９年度) において，可視光域に励起／発光帯を有し生体に無害な天然色素『葉緑素 (Chl) 』に着目し，Chlの中心金属イオンで水酸アパタイト (HAp) の結晶核を形成する新規複合化法を確立し，生体安全性の高い『Chlを含有したHApナノ結晶』を創製した。具体的に，ナノ結晶へ複合するChl濃度は，HApのCaに対して1。0–9。8 mol%の範囲で制御できた。透過型電子顕微鏡から，全試料においてロッド状形態が観測され，その結晶径は短軸径 (a軸方向) が18–19 nmで長軸径 (c軸方向) が49–50 nmであった。赤外線吸収スペクトルより，Chlはリン酸イオンに比べてCaイオンと晶析し易く，HApの結晶核形成過程において，ChlはHApのa面と相互作用して成長し，Chlの添加に伴ってc軸方向に伸長した。発光スペクトルの結果から，複合化によってChl分子の空間対称性が低い状態へ変化した。そして，Chl分子間の会合・分散とHAp－Chl複合状態を制御し，イメージングに最適な発光特性を見出した。次いで，がん細胞膜上に超過剰発現する受容体へ特異的に取込みされる分子をナノ結晶表面へ化学修飾する技術を確立しており，HeLaがん細胞に対して特異標識特性が観測された。
以上より，当該年度の研究によって，HApと天然色素をハイブリッドさせた光機能ナノバイオセラミックスの創製を実現した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
当該年度 (平成２９年度) において，当初の予定どおり，可視光域に励起／発光帯を有し生体に無害な天然色素『葉緑素 (Chl) 』をはじめ種々の色素を用いて，分子の極性を巧みに利用した水酸アパタイト (HAp) の結晶核形成法を確立した。特に，生体安全性の高い『Chlを含有したHApナノ結晶』を創製し，Chl分子間の会合・分散とHAp－Chl複合状態を制御し，イメージングに最適な発光特性を見出した結果は，予定以上の成果であり，申請者及び申請者の研究室学生が一丸となって研究へ邁進したことにも由来する。同時に，当該年度は研究に専念する時間を確保出来たことも重なり，研究立上・推進が加速したためでもある。研究実績の概要で述べたように，生体に類似な穏和な条件でHApと色素をハイブリッドさせた光機能ナノバイオセラミックスの創製に世界で初めて成功した点は，新規性と進歩性共に評価されている。
以上の研究成果は，イギリス化学会誌のDalton Transactionsをはじめといた著名な雑誌へ掲載され，特許1件を出願するまでに至っており，世界への成果発信についても十分に達成したものと評価できる。
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| Strategy for Future Research Activity |
ナノバイオ分野において，細胞機能へ効果的に働きかける革新的セラノティクス粒子開発が重要である。先ず，本研究では，水酸アパタイト (HAp) 結晶は，生体の硬組織に含まれる無機成分であり，生体親和性に優れている点に着目した。HApとChlのハイブリッド化を推進し，無機と有機の光機能界面形成によって発現する電子状態を見出した。これは，HA表面へChlが化学結合を持ってハイブリッド化した「ナノ構造物」と考えることができることに由来する。ナノ構造物は形状や物性ともに特異で，色素分子表面で結晶核形成を誘起できるため，多層構造形成も可能であり，無機－有機界面の光機能の概念が変革する。
今後，がん細胞膜上に超過剰発現する受容体へ特異的に取込みされる分子をHAp－Chlナノ構造物表面へ化学修飾する技術を確立する。既に予備実験を進めており，HeLaがん細胞に対しての特異標識特性を見出した。そして，本ナノ構造物の「生体へ多量に投与できる安全性」と「がん細胞への選択的な取込特性」を見出し，蛍光内視鏡によって高感度に生体内・微小がん部位を検出する技術へ応用する。さらに，本ナノ構造物をがん細胞へ選択的に取込させた後に特定光照射によって，Chlの光増感に伴うラジカル酸素発生によってがん細胞のみを死滅する技術を確立する。
以上により，超早期の微小がん部位のイメージングと治療を両立するナノ構造物として実用する。そして，研究を進化・深化させ，ナノバイオニクス分野へ貢献し，日本の超少子高齢社会をより良く豊かにする信念の下に，更に本研究へ邁進する予定である。
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| Causes of Carryover |
＜当該助成金が生じた状況＞： 消耗品類および装置類の購入時期が販売側のキャンペーン期間と重なり，当初予定していた額より安価に収まった．さらに，学会開催地が近場であったことも重なって，次年度使用額が生じた．
＜翌年度分として請求した助成金と合わせた使用計画＞： 翌年度は，細胞培養室の立ち上げ，及び，擬似的な蛍光内視鏡システムを作製する．いずれにおいても立ち上げ段階であるため，予想外の費用が発生する可能性が見込まれる．そのため，翌年度分として請求した助成金と合わせて有効に使用する計画である．
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