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2017 Fiscal Year Research-status Report

化合物先行型脂質疾患バイオマーカーの探索研究

Research Project

Project/Area Number 17K19188
Research InstitutionHokkaido University

Principal Investigator

門出 健次  北海道大学, 先端生命科学研究院, 教授 (40210207)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 村井 勇太  北海道大学, 先端生命科学研究院, 助教 (20707038)
Project Period (FY) 2017-06-30 – 2020-03-31
Keywordsバイオマーカー / スフィンゴシン / セラミド / 異常取り込み / ライブラリー
Outline of Annual Research Achievements

天然には20 種のアミノ酸が存在するが、現在、生体内より確認されているスフィンゴシンはL-セリン、L-アラニン及びL-グリシンから生合成されたもののみが知られている。微量分析用の標準物質として、まず、中性アミノ酸を頭部に有するスフィンゴシン類の合成を実施した。また、その立体化学としては、天然体であるL-アミノ酸を基本とした。
L-フェニルアラニンを出発原料として、保護基を導入した後、メチルリン酸部分を導入、1-テトラデカナールとのHoner-Wadsworth-Emmons 反応を実施し、二重結合を生成させた。二重結合の幾何異性についてはNMRからトランスであると判断された。次に、カルボニル基の選択的1,2還元を実施した。還元試薬、反応条件の検討を行い、選択的還元条件を見出すことに成功した。尚、還元の際の立体化学については、NMRのカップリングコンスタントから判断した。最後に脱保護により目的のファニルアラニン置換型スフィンゴシンの合成に成功した。また、脱保護直前に二重結合の還元を実施することにより、スフィンガニンを合成可能であることを確認した。更に、L-アラニン、L-トリプトファン、L-ロイシンを出発原料として、ほぼ、同様なルートで対応する頭部置換型スフィンゴシンの合成を達成することができた。
次にセラミドライブラリーの構築をめざし、スフィンゴ塩基類のコンビナトリアル的アシル化の反応条件の検討を行った。樹脂にアシル化剤を反応させたものを調整し、スフィンゴシン類のアシル化の条件検討を実施した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

既に、L-セリンをはじめとし、L-アラニン、L-フェニルアラニン、L-トリプトファン、L-ロイシンを出発原料とした5種の頭部アミノ酸置換型スフィンゴシンの合成に成功している。また、学会発表等の外部発表も実施、良好な応答を得ている。

Strategy for Future Research Activity

当初の計画に沿って、下記のような実施項目を推進する予定である。
1)中性アミノ酸を用いた頭部アミノ酸置換型スフィンゴシンの合成
保護基が必要とされる、システイン、メチオニン、プロリン、チロシン、スレオニンを出発原料とする頭部アミノ酸置換型スフィンゴシンの合成ルートの確立を行う。特に、システイン、プロリン等の官能基を有するアミノ酸についての官能基に関する保護基の検討を実施するとともに、保護後の反応性に注意して合成ルートの確立を実施する。また、L-セリン、L-アラニンに関しては、その立体化学に注目して、L-セリン、L-アラニンを出発原料としたスフィンゴシンの合成を実施する。また、得らえた鏡像体スフィンゴシンに関しての、立体化学解析法の確立を試みる。微量分析を念頭において、蛍光ラベル後のキラルカラムにより効率的な光学分離条件の検討を行う。
2)質量分析による生体内中のアミノ酸置換型スフィンゴシンの探索
本項目については、生化学者との共同研究が望ましいので、標準サンプルの合成を待って、共同研究先との打合せを行う。
3)頭部アミノ酸置換型スフィンゴシンの多様化   新規頭部アミノ酸置換型スフィンゴシン類は様々なカルボン酸により、セラミドに変換可能である。新規セラミドライブラリーの構築を目的として、簡便アシル化の予備実験を実施する。

Causes of Carryover

初年度に購入したスクリュー管などの器具が、予定より安く購入できたため、経費を削減することができた。

  • Research Products

    (11 results)

All 2018 2017 Other

All Int'l Joint Research (2 results) Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 2 results,  Open Access: 1 results) Presentation (4 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results,  Invited: 1 results) Remarks (2 results)

  • [Int'l Joint Research] マラヤ大学/マラ工科大学(マレーシア)

    • Country Name
      MALAYSIA
    • Counterpart Institution
      マラヤ大学/マラ工科大学
  • [Int'l Joint Research] モンゴル国立大学(モンゴル)

    • Country Name
      MONGOLIA
    • Counterpart Institution
      モンゴル国立大学
  • [Journal Article] Facile Chemoselective Strategy toward Capturing Sphingoid Bases by a Unique Glutaraldehyde-Functionalized Resin2018

    • Author(s)
      Gowda Siddabasave Gowda B.、Nakahashi Atsufumi、Yamane Keiko、Nakahashi Saori、Murai Yuta、Siddegowda Ananda Kumar C.、Hammam Mostafa A. S.、Monde Kenji
    • Journal Title

      ACS Omega

      Volume: 3 Pages: 753~759

    • DOI

      10.1021/acsomega.7b01440

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Modifying oligoalanine conformation by replacement of amide to ester linkage2018

    • Author(s)
      Hongen Takahiro、Taniguchi Tohru、Monde Kenji
    • Journal Title

      Chirality

      Volume: 30 Pages: 396-341

    • DOI

      10.1002/chir.22823

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 化学プローブは求愛タンパク質の心をどう射留めるのか?-生命現象解明・創薬に小分子の視点か2017

    • Author(s)
      門出健次、村井勇太
    • Journal Title

      化学

      Volume: 72 Pages: 70-71

  • [Presentation] ケミカルバイオロジーによるSMS阻害剤の開発2017

    • Author(s)
      門出 健次
    • Organizer
      北海道大学次世代物質生命科学研究センター 「脂質機能性解明研究部門」設置記念シンポジウム
    • Invited
  • [Presentation] Naturally occurring sphingomyelin synthase inhibitor inspiring sphingo-mimic2017

    • Author(s)
      Kenji Monde
    • Organizer
      Asian Chemical Biology Initiative (ACBI) 2017 Ulaanbaatar Meeting
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Chiral Analysis of Lipids by Vibrational Circular Dichroism2017

    • Author(s)
      Kenji Monde
    • Organizer
      the 2nd Asian Conference on Oleo Science (ACOS 2017)
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Naturally occurring sphingomyelin synthase inhibitor inspiring sphingo-mimic2017

    • Author(s)
      Kenji Monde
    • Organizer
      A3 Roundtable Meeting on Asia Chemical Probe Research
    • Int'l Joint Research
  • [Remarks] 北海道大学大学院先端生命科学研究院 化学生物学研究室

    • URL

      http://altair.sci.hokudai.ac.jp/infchb/sub/publication.html

  • [Remarks] 北海道大学大学院先端生命科学研究院付属施設次世代物質生命科学研究センター Annual Report

    • URL

      https://life.sci.hokudai.ac.jp/fr/annual-report

URL: 

Published: 2018-12-17  

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