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2017 Fiscal Year Research-status Report

Synthetic post-translational modifications

Research Project

Project/Area Number 17K19197
Research InstitutionKyoto University

Principal Investigator

上杉 志成  京都大学, 化学研究所, 教授 (10402926)

Project Period (FY) 2017-06-30 – 2019-03-31
Keywordsケミカルバイオロジー / 化合物ライブラリー
Outline of Annual Research Achievements

本研究の目的は、「人工翻訳後修飾」を小分子化合物で実現化することである。mRNAから翻訳されたタンパク質は、細胞内で様々な翻訳後修飾を受けて機能調節されている。例えば、タンパク質機能に重要なチロシンのリン酸化やリシンのアセチル化がよく知られている。このような翻訳後修飾は、細胞内では酵素によってなされている。本研究では、同じ効果を小分子化合物で生み出すことに挑戦する。これまでの試薬は、いずれも「デザイン」された試薬であり、現時点での知識を活用したものである。本研究では、細胞内の特定のタンパク質に特異的に共有結合して機能を改変する化合物を網羅的に「発見」する。さらに、発見された化合物がどのようにしてタンパク質の機能を改変するのか、そのメカニズムを解明する。これによって、新たな知識が生産できると期待できる。生命の根幹をなす翻訳後修飾を小分子化合物で人工的に行う「人工翻訳後修飾」を開拓する。
平成29年度は、主にスクリーニングを行った。まず、マイルドな親電子反応性基を備えた1061個の化合物を行った。活性判別蛍光プローブを加えて反応させ、SDS-PAGEで分離し、蛍光バンドを検出したところ、多くの化合物・タンパク質のペアを発見した。その標的タンパク質を解析し、五つの化合物・タンパク質のペアを同定した。また、同様にして、反応性天然物の83個をスクリーニングした。その結果、1つの化合物・タンパク質のペアを同定した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

予定されたスクリーニングは終了し、予定通り化合物・タンパク質ペアの同定に成功した。反応性天然物については、当初の予定より少ない数のペアしか発見できなかった。標的タンパク質同定の作業に手間取った。

Strategy for Future Research Activity

平成30年度は、平成29年度のスクリーニング結果を受けて、同定した化合物・タンパク質ペアヒット化合物の解析を行う。解析には、リコンビナントタンパク質や変異型タンパク質を駆使し、有機化学、分析化学、生化学、分子生物学、細胞生物学の手法を組み合わせる。以下の研究を進める。(1)特異性の評価をおこなう。特異性の高い化合物のみ以下の解析を行う。(2)質量分析により反応しているアミノ酸を特定する。(3)酵素活性への影響(反応速度、基質特異性、補酵素への影響)を詳細に調べる。(4)複合体の結晶構造解析と酵素活性変調の分子メカニズムを解析する。

Causes of Carryover

標的タンパク質の同定に時間がかかり、未執行額が生じた。該当未執行額については、次年度において実験試薬や研究成果発表旅費に使用予定である。

  • Research Products

    (19 results)

All 2018 2017 Other

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results) Presentation (16 results) (of which Int'l Joint Research: 6 results,  Invited: 16 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Small-molecule screening yields a compound that inhibits the cancer-associated transcription factor Hes1 via the PHB2 chaperone2018

    • Author(s)
      Perron Amelie, Nishikawa Yoshihiro, Iwata Jun, Shimojo Hiromi, Takaya Junichiro, Kobayashi Kumiko, Imayoshi Itaru, Mbenza Naasson Mbambi, Takenoya Mihoko, Kageyama Ryoichiro, Kodama Yuzo, Uesugi Motonari
    • Journal Title

      Journal of Biological Chemistry

      Volume: 印刷中 Pages: 印刷中

    • DOI

      10.1074/jbc.RA118.002316

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Chemical decontamination of iPS cell-derived neural cell mixtures2018

    • Author(s)
      Mao Di, Chung Xie Khim Watson, Andoh-Noda Tomoko, Qin Ying, Sato Shin-ichi, Takemoto Yasushi, Akamatsu Wado, Okano Hideyuki, Uesugi Motonari
    • Journal Title

      Chemical Communications

      Volume: 54 Pages: 1355~1358

    • DOI

      10.1039/C7CC08686E

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Synthetic Small-Molecule Tools for Cell Biology2017

    • Author(s)
      Uesugi, M.
    • Organizer
      RIKEN-Max Planck Joint Research Center for Systems Chemical Biology The 6th Symposium
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] 細胞を操る合成化合物2017

    • Author(s)
      上杉 志成
    • Organizer
      第27回 万有福岡シンポジウム 革新的新薬・新物質の創製 今こそ有機化学の力を結集せよ
    • Invited
  • [Presentation] Chemical Biology Research: Basics and Examples2017

    • Author(s)
      Uesugi, M.
    • Organizer
      Amgen Scholars Program Seminar
    • Invited
  • [Presentation] ケミカルバイオロジーが拓く研究と教育の世界2017

    • Author(s)
      上杉 志成
    • Organizer
      長野県科学教育研究大会
    • Invited
  • [Presentation] ビタミンDによる脂質代謝調節2017

    • Author(s)
      上杉 志成
    • Organizer
      第64回日本栄養改善学会学術集会 日本栄養改善学会・日本ビタミン学会合同シンポジウム 「ビタミン・ミネラル研究の最前線」
    • Invited
  • [Presentation] Chemical Biology Research: Basics and Examples2017

    • Author(s)
      Uesugi, M.
    • Organizer
      Special Lecture, UST Biochemistry
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Chemical Biology Research: Basics and Examples2017

    • Author(s)
      Uesugi, M.
    • Organizer
      Special Lecture, University of the Philippines, Diliman
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] 面白いの法則2017

    • Author(s)
      上杉 志成
    • Organizer
      早稲田大学講演
    • Invited
  • [Presentation] 細胞を操る合成化合物2017

    • Author(s)
      上杉 志成
    • Organizer
      平成29年度秋季(後期)有機合成化学講習会
    • Invited
  • [Presentation] Synthetic Small-Molecule Tools for Cell Biology and Cell Therapy2017

    • Author(s)
      Uesugi, M.
    • Organizer
      AFPS2017 Integration, Improvement and Innovation toward Targeted Drug Discovery
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Synthetic Small-Molecule Tools for Cell Biology2017

    • Author(s)
      Uesugi, M.
    • Organizer
      The Second A3 Roundtable Meeting on Asia Chemical Probe Research Hub
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Synthetic Molecules for Detecting and Eliminating Human Pluripotent Stem Cells2017

    • Author(s)
      上杉 志成
    • Organizer
      日本薬物動態学会第32回年会
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] 生理活性合成化合物の新しい世界2017

    • Author(s)
      上杉 志成
    • Organizer
      平成29年度クラスター・概算合同シンポジウム
    • Invited
  • [Presentation] 脂質合成を遮断する小分子化合物2017

    • Author(s)
      上杉 志成
    • Organizer
      日本農芸化学会大会2018
    • Invited
  • [Presentation] 「おもしろい」の3法則2017

    • Author(s)
      上杉 志成
    • Organizer
      平成29年度PRIME会議「画期的医薬品等の創出をめざす脂質の生理活性と機能の解明」研究開発領域
    • Invited
  • [Presentation] 細胞を操る合成化合物2017

    • Author(s)
      上杉 志成
    • Organizer
      第5回 Medical Frontier Consortium beyond the Organcentric Dogma
    • Invited
  • [Remarks] 京都大学化学研究所/ iCeMS 上杉研究室

    • URL

      http://www.scl.kyoto-u.ac.jp/~uesugi/

URL: 

Published: 2018-12-17  

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