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2017 Fiscal Year Research-status Report

Histone-Selective Synthetic Acylation Mediated by Chemical Catalyst as Potential anti-Cancer Strategy

Research Project

Project/Area Number 17K19479
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

金井 求  東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 教授 (20243264)

Project Period (FY) 2017-06-30 – 2019-03-31
Keywordsエピジェネティクス / 触媒 / アシル化 / ヒストン / 染色体
Outline of Annual Research Achievements

生命は生体分子と化学反応のネットワークである。生体はDNAやタンパク質といった生体分子によって構成されるが、その機能は生体分子を基質とする動的な化学反応によって調節され、生命全体としての恒常性が維持されている。生体内の化学反応には酵素が介在しており、酵素の機能異常、あるいはそれにより引き起こされる生体内化学反応の異常が、生体恒常性の損失や疾患に密接に関与している。以上の背景を踏まえ本研究の目的は、遺伝子転写を正に制御する翻訳後修飾であるヒストンタンパク質のリジンアセチル化に焦点を当て、生体内での人工化学触媒反応によって酵素非依存的にヒストンアセチル化を導入し、それによりがん抑制遺伝子を含む遺伝子転写を亢進して、抗がん作用を発現することを目的とする。本法はその薬効の発現を内在性酵素に依存しないため、既存の脱アセチル化酵素阻害剤では効果の無い、アセチル基転移酵素の遺伝的欠損や阻害剤耐性を有するがん細胞に対しても有効性を示すと期待される。
本年度は、内在性アセチルドナーであるアセチルCoAを効率よく活性化できる世界初の化学触媒DSHを開発し、これをヒストン結合分子であるLANAペプチドに繋いだLANA-DSHが、酵素非依存的にヒストンのリジン残基選択的なアセチル化を亢進し、染色体の高次構造と物理的性質を変化させることを見出した。すなわち、人工触媒が促進する化学反応により生体分子の性質を変えて、転写が進みやすい形へと導くことに、試験管内で成功した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

試験管内ではあるが、内在性のクロマチンを、様々な夾雑物が存在する環境下でヒストンの残基を高度に選択して多様なアシル化を人工的に導入できる触媒を見い出すことができた、これは世界に類を見ない成果であり、あらゆる面で今後の生細胞内での人工エピジェネティクスの基盤となるツールである。

Strategy for Future Research Activity

生細胞内でヒストンの残基選択的アシル化を促進する化学触媒の開発をおこなう。そのためには、触媒の細胞膜透過性と細胞内での安定性を改善させる必要がある。薬物送達の概念やリガンドの低分子化などを中心に、研究を進める予定である。

Causes of Carryover

当初計画より前倒しで研究が進捗しており、次年度必要となる細胞内反応用の生物系の薬品類を購入するために使用する。

  • Research Products

    (20 results)

All 2018 2017 Other

All Journal Article (5 results) (of which Peer Reviewed: 5 results,  Open Access: 1 results) Presentation (11 results) (of which Int'l Joint Research: 5 results,  Invited: 11 results) Remarks (1 results) Patent(Industrial Property Rights) (3 results)

  • [Journal Article] LC-MS/MS-based quantitative study of the acyl group- and site-selectivity of human sirtuins to acylated nucleosomes2018

    • Author(s)
      Tanabe Kana、Liu Jiaan、Kato Daiki、Kurumizaka Hitoshi、Yamatsugu Kenzo、Kanai Motomu、Kawashima Shigehiro A.
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 8 Pages: 2656-2666

    • DOI

      10.1038/s41598-018-21060-2

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Near-Infrared Photoactivatable Oxygenation Catalysts of Amyloid Peptide2018

    • Author(s)
      Ni Jizhi、Taniguchi Atsuhiko、Ozawa Shuta、Hori Yukiko、Kuninobu Yoichiro、Saito Takashi、Saido Takaomi C.、Tomita Taisuke、Sohma Youhei、Kanai Motomu
    • Journal Title

      Chem

      Volume: 4 Pages: 807~820

    • DOI

      10.1016/j.chempr.2018.02.008

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Boron-Catalyzed Carboxylic Acid-Selective Aldol Reaction with Trifluoromethyl Ketones2018

    • Author(s)
      Ishizawa Kouhei、Nagai Hideoki、Shimizu Yohei、Kanai Motomu
    • Journal Title

      Chem. Pharm. Bull.

      Volume: 66 Pages: 231~234

    • DOI

      10.1248/cpb.c17-00545

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Synthetic Posttranslational Modifications: Chemical Catalyst-Driven Regioselective Histone Acylation of Native Chromatin2017

    • Author(s)
      Amamoto Yoshifumi、Aoi Yuki、Nagashima Nozomu、Suto Hiroki、Yoshidome Daisuke、Arimura Yasuhiro、Osakabe Akihisa、Kato Daiki、Kurumizaka Hitoshi、Kawashima Shigehiro A.、Yamatsugu Kenzo、Kanai Motomu
    • Journal Title

      Journal of the American Chemical Society

      Volume: 139 Pages: 7568~7576

    • DOI

      10.1021/jacs.7b02138

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Synthetic Chromatin Acylation by an Artificial Catalyst System2017

    • Author(s)
      Ishiguro Tadashi、Amamoto Yoshifumi、Tanabe Kana、Liu Jiaan、Kajino Hidetoshi、Fujimura Akiko、Aoi Yuki、Osakabe Akihisa、Horikoshi Naoki、Kurumizaka Hitoshi、Yamatsugu Kenzo、Kawashima Shigehiro A.、Kanai Motomu
    • Journal Title

      Chem

      Volume: 2 Pages: 840~859

    • DOI

      10.1016/j.chempr.2017.04.002

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Synthetic chromatin acylation promoted by chemical catalyst systems2018

    • Author(s)
      金井求
    • Organizer
      理研H29年度 エピジェネティクスセミナーシリーズ
    • Invited
  • [Presentation] 化学触媒による凝集アミロイドの無毒化・除去2018

    • Author(s)
      金井求
    • Organizer
      第1回ライフサイエンスイノベーションセミナー
    • Invited
  • [Presentation] Aerobic Oxygen-Driven Functionalization of Stable Organic Molecules2017

    • Author(s)
      Motomu Kanai
    • Organizer
      Spanish-Japanese Symposium on Modern Synthetic Methodology
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Aerobic Oxygen-Driven Functionalization of Small Molecules and Proteins2017

    • Author(s)
      Motomu Kanai
    • Organizer
      52nd Bürgenstock Conference, Brunnen, Switzerland
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] 低分子から生体高分子までを標的とする触媒反応開発2017

    • Author(s)
      金井求
    • Organizer
      第27回 万有福岡シンポジウム
    • Invited
  • [Presentation] 低分子から生体高分子までを標的とした触媒反応開発2017

    • Author(s)
      金井求
    • Organizer
      平成29年度前期有機合成化学講習会
    • Invited
  • [Presentation] 生体分子を標的とする触媒反応の開発と応用2017

    • Author(s)
      金井求
    • Organizer
      創薬セミナー
    • Invited
  • [Presentation] Aerobic Oxygen-Driven Functionalization of Proteins2017

    • Author(s)
      Motomu Kanai
    • Organizer
      6th French-Japanese Symposium on Medicinal & Fine Chemistry
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Aerobic Oxygen-Driven Functionalization of Proteins2017

    • Author(s)
      Motomu Kanai
    • Organizer
      1st International Symposium on Catalysis for Sustainable Chemical Synthesis
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] タンパク質を基質とする化学反応開発2017

    • Author(s)
      金井求
    • Organizer
      蛋白研セミナー、カルコゲン、ヘテロ元素を含む生体分子の化学、大阪大学蛋白質研究所
    • Invited
  • [Presentation] A Method for Site-Selective Histone Lysine N-Acylation2017

    • Author(s)
      金井求
    • Organizer
      the 2017 International Symposium on Bio-related Chemistry (ISBC2017)
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Remarks] 東京大学大学院薬学系研究科 有機合成化学教室

    • URL

      http://www.f.u-tokyo.ac.jp/~kanai/index.html

  • [Patent(Industrial Property Rights)] 抗体薬物複合体およびそれを含む医薬組成物2018

    • Inventor(s)
      金井求ら
    • Industrial Property Rights Holder
      東大TLO・カネカ
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      特願2018-015404
  • [Patent(Industrial Property Rights)] 蛍光を有する複合体2017

    • Inventor(s)
      國信 洋一郎、金井 求、山川 健司、王 子嘉、吉越 裕介
    • Industrial Property Rights Holder
      独立行政法人科学技術振興機構
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      特願2017-161912
  • [Patent(Industrial Property Rights)] 蛍光を有する複合体2017

    • Inventor(s)
      國信 洋一郎、金井 求、山川 健司、王 子嘉、吉越 裕介
    • Industrial Property Rights Holder
      独立行政法人科学技術振興機構
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      特願2018-37356

URL: 

Published: 2018-12-17  

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