2018 Fiscal Year Research-status Report
Histone-Selective Synthetic Acylation Mediated by Chemical Catalyst as Potential anti-Cancer Strategy
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17K19479
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
金井 求 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 教授 (20243264)
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| Project Period (FY) |
2017-06-30 – 2020-03-31
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| Keywords | エピジェネティクス / 触媒 / アシル化 / ヒストン / 染色体 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
生命は生体分子と化学反応のネットワークである。生体はDNAやタンパク質といった生体分子によって構成されるが、その機能は生体分子を基質とする動的な化学反応によって調節され、生命全体としての恒常性が維持されている。生体内の化学反応には酵素が介在しており、酵素の機能異常、あるいはそれにより引き起こされる生体内化学反応の異常が、生体恒常性の損失や疾患に密接に関与している。以上の背景を踏まえ本研究の目的は、遺伝子転写を正に制御する翻訳後修飾であるヒストンタンパク質のリジンアセチル化に焦点を当て、生体内での人工化学触媒反応によって酵素非依存的にヒストンアセチル化を導入し、それによりがん抑制遺伝子を含む遺伝子転写を亢進して、抗がん作用を発現することを目的とする。本法はその薬効の発現を内在性酵素に依存しないため、既存の脱アセチル化酵素阻害剤では効果の無い、アセチル基転移酵素の遺伝的欠損や阻害剤耐性を有するがん細胞に対しても有効性を示すと期待される。
本年度は、内在性アセチルドナーであるアセチルCoAを効率よく活性化できる世界初の化学触媒DSHとヒストン結合分子であるLANAペプチドに繋いだLANA-DSHが、ここに化学的に修飾を加えることで生細胞内でも安定化し、生細胞内で酵素非依存的にヒストンのリジン残基選択的なアセチル化を亢進できることを見い出した。生細胞内にてヒストンアシル基転移酵素と同様な機能を発現できる世界初の発見であり、今後、生物学的ツールとしての機能を精密化していく糸口になった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
本研究の一つの達成目標である生細胞内での残基選択的ヒストンアシル化を達成できた。研究を開始した当初は、この目標を達成できるかやや懐疑的なところもあったが、少なくとも実現できることがわかった。ここから、表現型を発現するための次のステップが始まる。
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| Strategy for Future Research Activity |
化学触媒を特定の遺伝子配列を認識するdCas9等につないで、特定の遺伝子選択的な人工エピジェネティクス操作の表現型発現に向けて、研究を進めて行く予定である。
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| Causes of Carryover |
本研究の目的は、生細胞内で人為的なエピジェネティクス修飾をヒストンに対しておこなう触媒の開発と、人為的エピジェネティクス修飾による生物学的応答を明らかにする点にある。これまでの研究により、前者について、高い収率で狙ったヒストンリジン残基を修飾する化学触媒が完成した。これから後者の生物学的応答の解明に入るため、次年度まで本研究費を繰り越すこととした。
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