2018 Fiscal Year Annual Research Report
Development an in vivo real-time analytical system that can predict dependency and rewarding effects of novel compounds
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17K19483
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
永井 拓 名古屋大学, 医学部附属病院, 准教授 (10377426)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
伊藤 教道 名古屋大学, 医学部附属病院, 特任助教 (30726310)
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| Project Period (FY) |
2017-06-30 – 2019-03-31
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| Keywords | 薬理学 / 可視化 / 薬物反応性 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
新規薬物の依存性や報酬効果の予測は行動薬理学的試験が実施されているが、これらの行動試験では特殊技術や実験装置が必要であり、実験結果を得るまでに長期間を要する。より簡便に薬物の依存性や報酬効果を予測できる実験手法の開発が望まれている。依存性薬物は脳内の報酬回路を活性化して報酬効果を示すことが知られており、中脳腹側被蓋野から側坐核に投射する中脳辺縁系ドーパミン作動性神経系は報酬回路を構成する重要な神経系の一つである。細胞外に放出されたドーパミンは側坐核の投射神経である中型有棘神経細胞（MSNs）に作用する。コカインやモルヒネなど依存性薬物の作用部位はそれぞれ異なるが、いずれの薬物もMSNsの細胞活動とそれに続く遺伝子の転写調節を介して精神依存を形成すると考えられている。レポーターアッセイは転写因子の応答配列をルシフェラーゼや蛍光蛋白質などのレポーター遺伝子に付加することで転写活性を容易に測定することができる実験系であり、培養細胞系で汎用されている方法である。この手法をマウスに応用すれば新規薬物の依存性や報酬効果を予測できると考えられる。平成29年度は、マウスの側坐核で起こるリン酸化反応を探索し、コカインを処置した際にPKAを介するシグナル経路が活性化されることを確認した。また、培養細胞を用いてin vitroのスクリーニングを実施し、PKA活性化薬の処置によりルシフェラーゼの発現が増加することを確認した。スクリーニングの結果を基に、転写因子応答配列の候補を絞り込み、至適化を行った。平成30年度は、マウス線条体にCRE-luciferase遺伝子をパッケージングしたAAV (AAV-CRE-Luc) を感染させ、in vivo イメージングを行った結果、コカイン、モルヒネおよびメタンフェタミンの投与により発光強度が生理食塩水投与群に比べて増加した。
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[Journal Article] Balance between dopamine and adenosine signals regulates the PKA/Rap1 pathway in striatal medium spiny neurons.2019
Author(s)
Zhang, X., Nagai, T., Ahammadm, R.D., Kuroda, K., Nakamuta, S., Nakano, T., Yukinawa, N., Funahashi, Y., Yamahashi, Y., Amano, M., Yoshimoto, J., Yamada, K., Kaibuchi, K.
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Journal Title
Neurochem. Int.
Volume: 122
Pages: 8-18
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Innate immune activation of astrocytes impairs neurodevelopment via upregulation of follistatin-like 1 and interferon-induced transmembrane protein 3.2018
Author(s)
Yamada, S., Itoh, N., Nagai, T., Nakai, T., Ibi, D., Nakajima, A., Nabeshima, T., Yamada, K.
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Journal Title
J. Neuroinflammation.
Volume: 15
Pages: 295
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Cell type-specific activation of mitogen-activated protein kinase in D1 receptor-expressing neurons of the nucleus accumbens potentiates stimulus-reward learning in mice.2018
Author(s)
Saifullah, M.A.B., Nagai, T., Kuroda, K., Wulaer, B., Nabeshima, T., Kaibuchi, K., Yamada, K.
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Journal Title
Sci. Rep.
Volume: 8
Pages: 14413
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Genetic and animal model analyses reveal the pathogenic role of a novel deletion of RELN in schizophrenia.2018
Author(s)
Sobue, A., Kushima, I., Nagai, T., Shan, W., Kohno, T., Aleksic, B., Aoyama, Y., Mori, D., Arioka, Y., Kawano, N., Yamamoto, M., Hattori, M., Nabeshima, T., Yamada, K., Ozaki, N.
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Journal Title
Sci. Rep.
Volume: 8
Pages: 13046
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Administration of molecular hydrogen during pregnancy improves behavioral abnormalities of offspring in a maternal immune activation model.2018
Author(s)
Imai, K., Kotani, T., Tsuda, H., Nakano, T., Ushida, T., Iwase, A., Nagai T,, Toyokuni, S., Suzumura, A., Kikkawa, F.
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Journal Title
Sci Rep.
Volume: 8
Pages: 9221
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Repetitive and compulsive-like behaviors lead to cognitive dysfunction in Disc1Δ2-3/Δ2-3 mice.2018
Author(s)
Wulaer, B., Nagai T,, Sobue, A., Itoh, N., Kuroda, K., Kaibuchi, K., Nabeshima, T., Yamada, K.
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Journal Title
Gene Brain Behav.
Volume: -
Pages: e12478
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Astroglial major histocompatibility complex class I following immune activation leads to behavioral and neuropathological changes.2018
Author(s)
Sobue, A., Ito, N., Nagai, T., Shan, W., Hada, K., Nakajima, A., Murakami, Y., Mouri, A., Yamamoto, Y., Nabeshima, T., Saito, K., Yamada, K.
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Journal Title
Glia
Volume: 66
Pages: 1034-1052
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Neuronal PAS domain protein 4 (Npas4) controls neuronal homeostasis in pentylenetetrazole-induced epilepsy through the induction of Homer1a.2018
Author(s)
Shan, W., Nagai, T., Tanaka, M., Itoh, N., Furukawa-Hibi, Y., Nabeshima, T., Sokabe, M., Yamada, K.
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Journal Title
J. Neurochem.
Volume: 145
Pages: 19-33
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Npas4-Homer1a pathway regulates neuronal homeostasis in animal model of epilepsy.2018
Author(s)
Nagai, T., Shan, W., Tanaka, M., Itoh, N., Furukawa-Hibi, Y., Nabeshima, T., Sokabe, M., Yamada, K.
Organizer
18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology.
Int'l Joint Research
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