2019 Fiscal Year Annual Research Report
A novel strategy to control of chemical transmission for transporter-targeted drug discovery
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17K19489
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| Research Institution | Okayama University |
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Principal Investigator |
宮地 孝明 岡山大学, 自然生命科学研究支援センター, 研究教授 (40550314)
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| Project Period (FY) |
2017-06-30 – 2020-03-31
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| Keywords | トランスポーター / 化学伝達 / ATP / グルタミン酸 / 疼痛 / トランスポーター創薬 / 小胞型神経伝達物質トランスポーター |
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| Outline of Annual Research Achievements |
神経因性疼痛と炎症性疼痛は、様々な疾患により引き起こされる耐え難い慢性疼痛であり、グルタミン酸とプリン作動性化学伝達が制御する。疼痛管理はQuality of Lifeの観点から重要であるが、副作用の少ない、効果的な鎮痛薬はこれまでにない。本研究課題は、化学伝達の開始点と種類を決定する小胞型神経伝達物質トランスポーターに着目し、鎮痛薬の開発を目指した新しい化学伝達制御法を確立することを目的とする。
本年度は、昨年度に引き続いて、小胞型神経伝達物質トランスポーターの阻害剤を探索した。任意の小胞型神経伝達物質トランスポーターを大量発現させ、膜画分を界面活性剤で可溶化、アフィニティー精製し、精製タンパク質を人工膜小胞に再構成して、輸送活性を評価した。その結果、複数の阻害剤をさらに同定することができた。この阻害剤は細胞レベルでも特定の神経伝達物質の開口放出を選択的に阻害できることを明らかにした。複数のタイプの阻害剤を用いることで、オフターゲット効果を可能な限り排除した薬理学的検討が可能となった。
また、小胞型神経伝達物質トランスポーターを機能調節できる制御因子Xを同定することができた。この制御因子Xの低下により、小胞型グルタミン酸トランスポーターによる膜電位駆動型のグルタミン酸輸送活性が完全に消失することを明らかにした。
以上の研究成果は神経因性疼痛や炎症性疼痛の新しい創薬シーズになると期待される。
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