Elucidation of immunological onset mechanism of endometriosis and search for preventive/therapeutic techniques

2017 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17K19575
• Research Institution: Hyogo Medical University
• Principal Investigator: 善本 知広 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (60241171)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 安田 好文 兵庫医科大学, 医学部, 講師 (50333539) ; 柴原 浩章 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (80206143)
• Project Period (FY): 2017-06-30 – 2018-03-31
• Keywords: 子宮内膜症 / サイトカイン / IL-1 / IL-33 / MyD88 / IRAK4

Outline of Annual Research Achievements

研究代表者は簡便で短期間に、且つ再現性の高い嚢胞状(直径10～25mm大)の子宮内膜症様病巣を形成するモデルマウスの作製に成功した。子宮内膜症の発症には炎症性サイトカインが関与することが従来から報告されている。平成29年度は、当該子宮内膜症モデルマウスを用い子宮内膜症の発症に関与するサイトカイン(IL-1,IL-33)とその細胞内シグナル伝達分子(MyD88,IRAK4)について検討し、以下のことを明らかにした。
A) 遺伝子欠損マウスおよび阻害剤投与による嚢胞様病変の発症抑制
移植後２週間目の嚢胞用病変の大きさ（体積）を野生型マウスと比較したところ、1) IL-1R欠損マウス、2) IL-33欠損マウス、3) IL-1/IL-33の細胞内シグナル伝達分子MyD88を欠損したマウスではいずれも有意に小さな病変形成がみられた。さらに4)抗IL-1R1抗体を腹腔内投与したマウス、5) IRAK4に対する阻害剤を経口投与したマウスでは、いずれも嚢胞様病変の増大が著明に抑制された。以上の結果から、「IL-1/IL-33とその受容体および細胞内シグナル伝達分子」は子宮内膜症の病態形成に関与することが明らかになった。
B) IRAK4阻害剤投与による嚢胞様病変に対する治療的抑制効果
嚢胞様病変の形成後（ドナー子宮片移植後2週目）からマウスにIRAK4阻害剤を２週間経口投与した。その結果、コントロールマウスでは嚢胞様病変が更に増大するのに対し、阻害剤投与マウスの嚢胞様病変は増大せず、縮小傾向を示した。以上の結果から、IRAK4阻害剤が子宮内膜症病変に対する治療的抑制効果があることが明らかになった。

Research Products

• [Journal Article] Barrier dysfunction in the nasal allergy. (2018)
  • Author(s): Fukuoka A, Yoshimoto T.
  • Journal Title: Allergol Int. Volume: 67 Pages: 18-23
  • DOI: 10.1016/j.alit.2017.10.006.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Expression of IL-33 in ocular surface epithelium induces atopic keratoconjunctivitis with activation of group 2 innate lymphoid cells in mice. (2017)
  • Author(s): Imai Y, Hosotani Y, Ishikawa H, Yasuda K, Nagai M, Jitsukawa O, Gomi F, Nakanishi K, Yoshimoto T, Nakamura T, Yamanishi K.
  • Journal Title: Sci Rep. Volume: 7 Pages: 10053
  • DOI: 10.1038/s41598-017-10227-y
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Ablation of IL-33 gene exacerbate myocardial remodeling in mice with heart failure induced by mechanical stress. (2017)
  • Author(s): Veeraveedu PT, Sanada S, Okuda K, Fu HY, Matsuzaki T, Araki R, Yamato M, Yasuda K, Sakata Y, Yoshimoto T, Minamino T.
  • Journal Title: Biochem Pharmacol. Volume: 138 Pages: 73-80
  • DOI: 10.1016/j.bcp.2017.04.022.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Activation of group 2 innate lymphoid cells exacerbates and confers corticosteroid resistance to mouse nasal type 2 inflammation. (2017)
  • Author(s): Morikawa T, Fukuoka A, Matsushita K, Yasuda K, Iwasaki N, Akasaki S, Fujieda S, Yoshimoto T.
  • Journal Title: Int Immunol. Volume: 29 Pages: 221-233
  • DOI: 10.1093/intimm/dxx030.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 経皮感作食物アレルギーの分子メカニズム：二重抗原曝露仮説の実験的エビデンス (2017)
  • Author(s): 善本 知広
  • Journal Title: アレルギー Volume: 66 Pages: 1224-1229
  • DOI: https://doi.org/10.15036/arerugi.66.1224
• [Journal Article] Mast Cells Are Crucial for Induction of Group 2 Innate Lymphoid Cells and Clearance of Helminth Infections. (2017)
  • Author(s): Shimokawa C, Kanaya T, Hachisuka M, Ishiwata K, Hisaeda H, Kurashima Y, Kiyono H, Yoshimoto T, Kaisho T, Ohno H.
  • Journal Title: Immunity. Volume: 46 Pages: 863-874
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2017.04.017.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] IL-33-dependent resistance of Strongyloides venezuelensis-experienced mice against Nippostrongylus brasiliensis infection (2018)
  • Author(s): Yasuda K, Matsumoto M, Nakanishi K, Yoshimoto T
  • Organizer: 第87回日本寄生虫学会大会
• [Presentation] ILC2s in Strongyloides venezuelensis-experienced mice contribute to the resistance against Nippostrongylus brasiliensis infection (2018)
  • Author(s): Yasuda K, Matsumoto M, Nakanishi K, Yoshimoto T
  • Organizer: 第１１回寄生虫感染免疫研究会
• [Presentation] IL-33-dependent resistance to Nippostrongylus brasiliensis infection in Strongyloides venezuelensis-experienced mice (2017)
  • Author(s): 安田好文, 松本真琴, 中西憲司, 善本知広
  • Organizer: 第86回日本寄生虫学会大会
• [Presentation] アトピー性角結膜炎モデルとしてのIL-33過剰産生遺伝子改変マウスの有用性 (2017)
  • Author(s): 細谷 友雅, 今井 康友, 石川 裕人, 中村 隆宏, 安田 好文, 永井 諒, 實川 織江, 中西 憲司, 善本 知広, 山西 清文, 五味 文
  • Organizer: 第121回日本眼科学会総会
• [Presentation] Cystatin SN inhibits Japanese cedar pollen-induced allergic rhinitis in mice. (2017)
  • Author(s): Fukuoka A, Matsushita K, Morikawa T, Fujieda S, Yoshimoto T.
  • Organizer: 第46回日本免疫学会学術集会
• [Presentation] IL-33-dependent resistance of Strongyloides venezuelensis-experienced mice against Nippostrongylus brasiliensis infection (2017)
  • Author(s): Yasuda K, Matsumoto M, Nakanishi K, Yoshimoto T
  • Organizer: 第46回日本免疫学会学術集会
• [Presentation] Purification and characterization of a unique DAMP of a potent inducer of IL-33 expression in non- hematopoietic cells (2017)
  • Author(s): Adachi T, Yasuda K, Yoshimoto T, Nakanishi K.
  • Organizer: 第46回日本免疫学会学術集会
• [Presentation] A unique DAMP with IL-33-inducing activity increases IL-33-expressing alveolar epithelial type 2 cells in lungs and induces primary cultured fibroblasts to produce IL-33 in vitro. (2017)
  • Author(s): Adachi T, Yasuda K, Muto T, Serada S, Yoshimoto T, Naka T, Nakanishi K.
  • Organizer: The 5th Annual Meeting of the International Cytokine and Interferon Society(ICIS 2017)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Atopic keratoconjunctivitis spontaneously develop in a mouse model of atopic dermatitis expressing the mouse interleukin-33 gene driven by a keratin 14 promoter (2017)
  • Author(s): Imai Y, Hosotani Y, Kusakabe M, Yasuda K, Nagai M, Gomi F, Nakanishi K, Yoshimoto T, Nakamura T, Yamanishi K
  • Organizer: 2017 SID Annual Meeting
  • Int'l Joint Research
• [Book] 分子細胞免疫学 原著第9版 (2018)
  • Author(s): Abul K.Abbas/ Andrew H.Lichtman/ Shiv Pillai/原著 中尾篤人/監訳
  • Total Pages: 650
  • Publisher: エルゼビア・ジャパン
  • ISBN: 9784860349172
• [Patent(Industrial Property Rights)] 子宮内膜症または子宮腺筋症の処置用医薬、および子宮内膜症または子宮腺筋症の処置用医薬のスクリーニング方法 (2017)
  • Inventor(s): 善本知広、安田好文
  • Industrial Property Rights Holder: 学校法人兵庫医科大学
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: 特願2017-169783