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2018 Fiscal Year Research-status Report

活性化リンパ球特異的な抑制法の開発

Research Project

Project/Area Number 17K19576
Research InstitutionInstitute of Physical and Chemical Research

Principal Investigator

斉藤 隆  国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, チームリーダー (50205655)

Project Period (FY) 2017-06-30 – 2020-03-31
KeywordsSTING / T細胞 / 増殖抑制
Outline of Annual Research Achievements

自己免疫疾患もアレルギーも過剰に活性化されたT細胞が引き起こす。こうした抑制の効かない活性化T細胞の特異的な抑制が望まれるが、実際には、今の免疫抑制剤は全てのT細胞を抑制してしまう。本研究では、活性化T細胞だけを抑制できる方法の開発を目指す。自然免疫は、ウイルス細菌などをパターン認識しIFNなどを産生させる。T細胞にもこれらの受容体(TLRやSTING等)を発現し、活性化シグナルを誘導する。T細胞を、STINGリガンド・環状ジペプチドで刺激すると、増殖が抑制された。この抑制は活性化T細胞のみで、無刺激のT細胞には影響がなく、STINGリガンドは、活性化T細胞を特異的に抑制できる薬剤になる可能性を示した。
本研究は、STINGリガンドがT細胞を抑制するメカニズムを解析することを目的とし、その抑制メカニズムから誘導されるより良い抑制剤の開発を目指した。
(1)STINGリガンドの内、生理的なcGAMP, c-di-GMP (AMP)はTCR刺激と一緒に加えると広い濃度(0.1-10mM)でT細胞の増殖を抑制したが、DMXAAは高濃度では細胞死を誘導した。増殖抑制の誘導は、T細胞が増殖を開始する24hr以降で誘導されたが、IL-2に依存しない初期の増殖には影響しなかった。(2)T細胞の増殖阻害は誘導されるが、細胞死は誘導しないことから、細胞周期阻害が誘導されていた。実際細胞周期関連分子、サイクリンやCdkキナーゼの発現抑制が誘導され、逆に抑制分子p21,p27は発現昂進された。更に、細胞増殖抑制を誘導する活性化シグナルを解析した結果、mTOR経路の活性化抑制が誘導されることが判明した。STINGリガンドによるTCRシグナルとの共刺激によって、TCR刺激で誘導されるmTOR活性化が抑制さて、細胞周期阻害が誘導されて、増殖の抑制に至ることが明らかになった。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

T細胞の抗原刺激と共にSTINGを活性化すると、T細胞の増殖抑制が誘導されることからそのメカニズムの解析を進めた。活性化T細胞でのみ増殖抑制が誘導され、目指した活性化T細胞特異的な抑制方法の開発に繋がるものと思われる。生理的なSTINGリガンドによって生理的濃度で誘導されることも判明した。更に抑制メカニズムとしては、STING刺激で、T細胞では予想外にmTOR活性化が抑制されることが判明し、そのために細胞周期の阻害が起こり増殖抑制につながっていることが解った。更に、STINGとTCRの共刺激によってT細胞からもI型インターフェロンが産生されるという驚くべき結果を得た。この結果から、自然免疫系で既に解っているI型インターフェロン産生を誘導するシグナルに関与する分子群 TBK1/IKKe, IRF3/IRF7などの関与について、各分子の欠損マウスを用いて解析する必要も出てきた。

Strategy for Future Research Activity

STINGの活性化でT細胞の増殖阻害が誘導されるメカニズムとして、mTOR経路の活性化抑制を見つけたことから、mTORシグナルを制御するRaptorなどの分子の欠損マウスを用いて解析する必要がでてきた。また、STING刺激でT細胞からもI型インターフェロンが産生される予備的結果を得たことから、自然免疫系で既に解っているI型インターフェロン産生を誘導するシグナルに関与する分子群 TBK1/IKKe, IRF3/IRF7などの分子の欠損マウスを用いて解析する必要も出てきた。そのために期間を延長指せていただき、これらの種々の遺伝子欠損マウスを入手してコロニーを得た上で解析する。研究推進の内容としては、上記した種々欠損マウスを用いたシグナル経路の解析を行う。

Causes of Carryover

STINGの活性化でT細胞の増殖阻害が誘導されるメカニズムとして、mTOR経路の活性化抑制を見つけたことから、mTORシグナルを制御するRaptorなどの分子の欠損マウスを用いて解析する必要がでてきた。また、STING刺激でT細胞からもI型インターフェロンが産生される予備的結果を得たことから、自然免疫系で既に解っているI型インターフェロン産生を誘導するシグナルに関与する分子群 TBK1/IKKe, IRF3/IRF7などの分子の欠損マウスを用いて解析する必要も出てきた。これらの種々の遺伝子欠損マウスを入手してコロニーを得た上で解析するために時間と費用が必要になり、次年度にこれらの実験を遂行するために、一部の経費を次年度使用にさせて頂くこととした。そのため、実験計画は、8の今後の研究、の内容とともに、上記した種々欠損マウスを用いたシグナル経路の解析となる。

  • Research Products

    (11 results)

All 2019 2018

All Journal Article (4 results) (of which Peer Reviewed: 4 results) Presentation (7 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results,  Invited: 1 results)

  • [Journal Article] Importance of Fc Receptor γ-Chain ITAM Tyrosines in Neutrophil Activation and in vivo Autoimmune Arthritis2019

    • Author(s)
      Nemeth T, Futosi K., Szabo M., Aradi P., Saito T., Mocsai A. and Jakus Z
    • Journal Title

      Frontiers in Immunology

      Volume: 10 Pages: 252

    • DOI

      doi: 10.3389/fimmu.2019.00252

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Inhibition of T cell activation and function by the adaptor protein CIN85.2019

    • Author(s)
      Kong Mei S*., Hashimoto-Tane A*., Kawashima Y., Sakuma M., Yokosuka T., Kometani K., Onishi R., Carpino N., Ohara O., Kurosaki T., Phua K.K. and Saito, T.
    • Journal Title

      Science Signaling

      Volume: 12 Pages: eaav4373

    • DOI

      doi:10.1126/scisignal.aav4373.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Reciprocal regulation of STING and TCR signaling by mTORC1 for T-cell activation and function2019

    • Author(s)
      Imanishi Takayuki、Unno Midori、Kobayashi Wakana、Yoneda Natsumi、Matsuda Satoshi、Ikeda Kazutaka、Hoshii Takayuki、Hirao Atsushi、Miyake Kensuke、Barber Glen N、Arita Makoto、Ishii Ken J、Akira Shizuo、Saito Takashi
    • Journal Title

      Life Science Alliance

      Volume: 2 Pages: e201800282

    • DOI

      doi: 10.26508/lsa.201800282

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] A unique nanoparticulate TLR9 agonist enables a HA split vaccine to confer FcγR-mediated protection against heterologous lethal influenza virus infection2018

    • Author(s)
      Yamamoto Takuya、Masuta Yuji、Momota Masatoshi、Kanekiyo Masaru、Kanuma Tomohiro、Takahama Shoukichi、Moriishi Eiko、Yasutomi Yasuhiro、Saito Takashi、Graham Barney S、Takahashi Yoshimasa、Ishii Ken J
    • Journal Title

      International Immunology

      Volume: 31 Pages: 81~90

    • DOI

      doi: 10.1093/intimm/dxy069

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Reciprocal regulation of STING and TCR signaling by mTORC1 for T-cell activation and functions2018

    • Author(s)
      Takayuki Imanishi, Takashi Saito
    • Organizer
      TOLL Meeting 2018
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Molecular assembly and function of PTPN22 in T cell receptor signaling2018

    • Author(s)
      Akiko Hashimoto-Tane, Takashi Saito
    • Organizer
      FASEB Immunoreceptors and Immunotherapy
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Dynamic regulation of inhibitory signals on T cell activation2018

    • Author(s)
      Takashi Saito
    • Organizer
      EMBO Workshop: Lymphocyte antigen receptor signalling
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Negative regulation of T cell activation and function by the CINB5 adaptor protein2018

    • Author(s)
      Takashi Saito, Mei Suen Kong, Akiko Hashimoto-Tane
    • Organizer
      The 47th Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology
  • [Presentation] Functional analysis of autoimmune-associated phosphatase PTPN2(TCPTP) in T cells2018

    • Author(s)
      Akiko Hashimoto-Tane, Takashi Saito
    • Organizer
      The 47th Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology
  • [Presentation] Reciprocal regulation of STING and TCR signaling by mTORC1 for T cell activation and functions2018

    • Author(s)
      Takayuki Imanishi, Takashi Saito
    • Organizer
      The 47th Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology
  • [Presentation] Dynamic negative regulation of T cell activation by co-inhibitory receptor and adaptors2018

    • Author(s)
      Takashi Saito
    • Organizer
      Seminar in Hokkaido University
    • Invited

URL: 

Published: 2019-12-27  

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