2019 Fiscal Year Annual Research Report
Development of Inhibitory method specific for activated T cells
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17K19576
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| Research Institution | Institute of Physical and Chemical Research |
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Principal Investigator |
斉藤 隆 国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, チームリーダー (50205655)
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| Project Period (FY) |
2017-06-30 – 2020-03-31
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| Keywords | T細胞 / 活性化抑制 / STING / mTOR / cGAMP / 免疫抑制剤 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
自己免疫疾患は活性化された自己反応性T細胞が引き起こすが、今の免疫抑制剤は全T細胞を抑制してしまうので、本研究では、活性化T細胞だけを抑制できる方法の開発を目指す。T細胞もパターン認識受容体(TLRやSTING等)を発現し、活性化シグナルを誘導する。T細胞を、STINGリガンドで刺激すると、増殖が抑制され、この抑制は活性化T細胞にのみ起こり、無刺激のT細胞には影響がなく、STINGリガンドは、活性化T細胞を特異的に抑制できる薬剤の可能性を示した。本研究は、STINGリガンドがT細胞を抑制する機序を解析することを目的とし、その抑制メカニズムからより良い抑制剤の開発を目指した。STINGリガンドの内、cGAMP, c-di-GMP/AMPはTCR刺激と共に加えると広い濃度でT細胞の増殖を抑制したが、DMXAAは高濃度では細胞死を誘導した。増殖抑制の誘導は、T細胞が増殖を開始した後に誘導され、IL-2非依存の初期の増殖には影響しなかった。cGAMPはT細胞の増殖阻害を誘導し、細胞死は起こさず、細胞周期の阻害が誘導された。実際、細胞周期関連分子(サイクリン,Cdk)の発現が抑制され、逆に抑制分子p21,p27は発現昂進した。更に、細胞増殖抑制を誘導するシグナル分子を解析し、mTOR経路の活性化抑制が誘導されることが判明した。cGAMPとの共刺激によって、TCR刺激で誘導されるmTOR活性化が抑制されて、細胞周期の阻害が誘導されて、増殖の抑制に至ることが明らかになった。STINGリガンド刺激によるT細胞増殖阻害がin vivoにおいて誘導されるか、を調べるために、抗原+アジュバンドで免疫した後にcGAMPを投与して、3日後に所属リンパ節のT細胞の数、増殖を調べたが、増殖に影響はなかった。cGAMPがリンパ節に届かない可能性があり、量・投与ルートを変えて更に調べる予定である。
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[Journal Article] Reciprocal regulation of STING and TCR signaling by mTORC1 for T cell activation and functions.2019
Author(s)
Imanishi T., Unno M., Kobayashi W., Yoneda N., Matsuda S., Ikeda K., Hoshii T., Hirao A., Miyake K., Barber GN., Arita M., Ishii K.J., Akira S. and Saito T.
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Journal Title
Life Sci Alliance
Volume: 2
Pages: pii:e201800282
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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