Protease inhibitors exerting potent activity against wild type and multi-drug resistant HIV-1 variants without boosters.

2018 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17K19577
• Research Institution: National Center for Global Health and Medicine
• Principal Investigator: 満屋 裕明 国立研究開発法人国立国際医療研究センター, その他部局等, 研究所長 (20136724)
• Project Period (FY): 2017-06-30 – 2019-03-31
• Keywords: ウイルス / HIV-1 / プロテアーゼ阻害剤 / CYP3A4 / 薬物動態

Outline of Annual Research Achievements

HIV-1のプロテアーゼ阻害剤 (PIs) は肝臓の代謝酵素であるCYP酵素の分解を受け易い為ブースターと呼ばれるCYP阻害剤と併用しなくてはならない。ブースターの併用は、細胞内のトリグリセリド (triglyceride; TG) の増加などの副作用が問題となる。本研究は、ブースターを使用することなく生体内で有効血中濃度を長期間維持、 QW 又は QM の投与で強力な抗 HIV-1 効果を発揮する化合物の開発を目的とした。当初の研究目標として ① CYP による代謝と化合物の構造活性相関の検討及び CYP 活性に抵抗性を有する構造の同定、② 同定した化合物をシード化合物とした合成展開、③ マウス又はラットを用いた生体内での薬物動態試験の実施を予定していた。実施項目①に関しては、平成29年度時点でに既に終了しており、P2領域にアルキルアミノ化されたTp-THF構造 (RHN-Tp-THF)、P2’領域にCp-Abt構造を有する化合物がritonavir (RTV) やcobicistat (COBI) といったブースターと同等のCYP耐性を有している事を明らかにした。平成30年度は、細胞内TGの増加と化合物の構造の相関を検討し、RHN-Tp-THF構造は細胞内TGの増加に対してほとんど影響しないが、Cp-Abt構造は細胞内TGを大きく増加させることが明らかとなった。現在、これらの結果は国際雑誌に投稿準備中である。
本研究の平成30年度の進度は100%以上であり、本成果はブースターに依存せず一日一回 (QD) 又は 一週間に一回投与 (QW) 可能な新規PIs開発の基盤となる重要な成果である。

Research Products

• [Int'l Joint Research] NIH/Purdue University(米国)
  • Country Name: U.S.A.
  • Counterpart Institution: NIH/Purdue University
• [Journal Article] GRL-079, a Novel HIV-1 Protease Inhibitor, Is Extremely Potent against Multidrug-Resistant HIV-1 Variants and Has a High Genetic Barrier against the Emergence of Resistant Variants. (2018)
  • Author(s): Delino NS, Aoki M, Hayashi H, Hattori SI, Chang SB, Takamatsu Y, Martyr CD, Das D, Ghosh AK, Mitsuya H
  • Journal Title: Antimicrob Agents Chemother. Volume: 62(5) Pages: -
  • DOI: 10.1128/AAC.02 060-17.
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Design of Highly Potent, Dual-Acting and Central-Nervous-System-Penetrating HIV-1 Protease Inhibitors with Excellent Potency against Multidrug-Resistant HIV-1 Variants. (2018)
  • Author(s): Ghosh AK, Rao KV, Nyalapatla PR, Kovela S, Brindisi M, Osswald HL, Sekhara Reddy B, Agniswamy J, Wang YF, Aoki M, Hattori SI, Weber IT, Mitsuya H.
  • Journal Title: Chem Med Chem., Volume: 13(8) Pages: 803-815
  • DOI: 10.1002/cmdc.201700824.
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Mechanism of Darunavir (DRV)'s High Genetic Barrier to HIV-1 Resistance: A Key V32I Substitution in Protease Rarely Occurs, but Once It Occurs, It Predisposes HIV-1 To Develop DRV Resistance. (2018)
  • Author(s): Aoki M, Das D, Hayashi H, Aoki-Ogata H, Takamatsu Y, Ghosh AK, Mitsuya H.
  • Journal Title: MBio. Volume: 9(2) Pages: -
  • DOI: 10.1128/mBio.02425-17.
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Design, synthesis, and X-ray studies of potent HIV-1 protease inhibitors incorporating aminothiochromane and aminotetrahydronaphthalene carboxamide derivatives as the P2 ligands. (2018)
  • Author(s): Ghosh AK, Jadhav RD, Simpson H, Kovela S, Osswald H, Agniswamy J, Wang YF, Hattori SI, Weber IT, Mitsuya H.
  • Journal Title: Eur J Med Chem. Volume: 160 Pages: 171-182
  • DOI: 10.1016/j.ejmech.2018.09.046.
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Design and Synthesis of Potent HIV-1 Protease Inhibitors Containing Bicyclic Oxazolidinone Scaffold as the P2 Ligands: Structure-Activity Studies and Biological and X-ray Structural Studies. (2018)
  • Author(s): Ghosh AK, Williams JN, Ho RY, Simpson HM, Hattori SI, Hayashi H, Agniswamy J, Wang YF, Weber IT, Mitsuya H
  • Journal Title: J Med Chem. Volume: 61(21) Pages: 9722-9737
  • DOI: 10.1021/acs.jmedchem.8b01227.
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] 多剤耐性HIV変異株にも強力な抗ウイルス活性を発揮する新規HIVプロテアーゼ阻害剤の同定とその機序 (2018)
  • Author(s): 服部真一朗、林宏典、Haydar Bult、青木学、長谷川和也、Arun K. Ghosh、満屋裕明
  • Organizer: 第28回抗ウイルス療法学会学術集会・総会
• [Presentation] 極めて強力な活性を有する新規HIV-1プロテアーゼ阻害剤GRL-142 /KU-241の同定及びその SIVmac251感染サルにおける抗SIV効果の検討 (2018)
  • Author(s): 鍬田伸好, 青木学, Viraj Kulkarni, 服部真一朗, 青木宏美, 林宏典, 城野博史, 山川佑可子, 前田賢次, 刈谷龍昇, 岡田誠治, Arun K. Ghosh, Ruth M. Ruprecht, 満屋裕明
  • Organizer: 第20回白馬シンポジウム in 屋久島
• [Presentation] 多剤耐性HIV変異株にも強力な抗ウイルス活性を発揮する新規HIVプロテアーゼ阻害剤の同定とその活性・構造相関 (2018)
  • Author(s): 服部真一朗、林宏典、Haydar Bulut、Debananda Das、長谷川和也、青木学、Arun K. Ghosh、満屋裕明
  • Organizer: 第20回白馬シンポジウム in 屋久島
• [Presentation] 極めて強力な抗ウイルス活性を発揮する新規HIVプロテアーゼ阻害剤の同定とその機序 (2018)
  • Author(s): 服部真一朗、林宏典、Bulut Haydar、長谷川和也、青木学、Ghosh Arun K.、満屋裕明
  • Organizer: 第32回日本エイズ学会学術集会・総会
• [Presentation] Discovery of an unprecedentedly potent HIV-1 protease inhibitor, GRL-0142, and its biological features. (2018)
  • Author(s): Manabu Aoki, Nobuyo Higashi-Kuwata, Hiromi Aoki, Haydar Bulut, Debananda Das, Ruth M. Ruprecht, Arun K. Ghosh, Hiroaki Mitsuya
  • Organizer: HIV DART & EMERGING VIRUSES
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] A novel HIV protease inhibitor, GRL-142, binds to interase and potently blocks INSTI-resistant HIV-1 varients (2018)
  • Author(s): Manabu Aoki, Hydar Bulut, Yuki Takamatsu, Tomofumi Nakamura, Arun Ghosh, Hiroaki Mitsuya
  • Organizer: HIV DART & EMERGING VIRUSES
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Antiviral activity of GRL-142 against SIVmac251 in Rhesus macaques. (2018)
  • Author(s): Nobuyo Kuwata, Manabu Aoki, Viraj Kulkarni, Shin-ichiro Hattori, Hiromi Aoki, Ryusho Kariya, Hirofumi Jono, Yukako Yamakawa, Seiji Okada, Arun Ghosh, Ruth Ruprecht, Hiroaki Mitsuya
  • Organizer: HIV DART & EMERGING VIRUSES
  • Int'l Joint Research