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2018 Fiscal Year Annual Research Report

Elucidation of the border region between tumor and bone marrow cells in bone metastasis

Research Project

Project/Area Number 17K19582
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

岡本 一男  東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 特任准教授 (00436643)

Project Period (FY) 2017-06-30 – 2019-03-31
Keywords骨代謝 / がん / 骨転移 / 免疫
Outline of Annual Research Achievements

骨転移巣で形成される腫瘍微小環境の形成機構および骨髄構成細胞による骨転移制御の解析を行った。マウスのがん骨転移モデルとして、マウスメラノーマ細胞株B16F10の左心室移植モデルを使用した。骨転移巣から単離した腫瘍細胞、骨髄構成細胞を用いて網羅的遺伝子発現解析を実施した。また骨転移巣中の分泌タンパク質を質量分析装置を用いて網羅的に同定した。以上の網羅解析から、骨転移によって誘導される遺伝子・タンパク質の中から、腫瘍微小環境形成に関連性の高い因子群を抽出し、その病理学的意義を検討した。破骨細胞分化必須サイトカインRANKLは骨転移病態に深く関わることが知られているが、実際上記の網羅解析からもRANKLシグナルの関連性が認められた。そこで新規RANKLシグナル低分子阻害剤(AS2676293)を用いて、骨転移に対する効果を検証したところ、AS2676293の経口投与によりB16F10細胞の骨転移が有意に抑えられることがわかった。またヒト乳がん細胞株MDA-MB-231を用いた骨転移モデルに対しても顕著な抑制効果が認められた。RANKLの抗体製剤は既に骨吸収阻害薬として使用されているが、低分子阻害剤によるRANKL阻害療法はRANKL抗体製剤の代替としてだけでなく、がん骨転移の新たな治療戦略としても大いに期待できる。また骨転移巣の病理組織学解析から癌細胞―骨髄細胞間には免疫細胞の集積が認められたため、PD-1やMHC-IIなどがん免疫制御に関わる分子群の発現をもとにフローサイトメーターを用いてその免疫集団のポプュレーション解析を行った。骨転移巣特有の発現パターンを示す免疫細胞群の検出に成功し、遺伝子発現解析を通して細胞特性の評価を進めた。当該細胞群が癌細胞―骨髄境界領域の形成、および転移性骨腫瘍に対する抗腫瘍免疫応答に深く関与することが示唆された。

  • Research Products

    (26 results)

All 2019 2018 Other

All Journal Article (4 results) (of which Peer Reviewed: 4 results,  Open Access: 1 results) Presentation (20 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Invited: 4 results) Book (1 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Efficacy of an orally active small-molecule inhibitor of RANKL in bone metastasis2019

    • Author(s)
      Nakai Yuta、Okamoto Kazuo、Terashima Asuka、Ehata Shogo、Nishida Jun、Imamura Takeshi、Ono Takashi、Takayanagi Hiroshi
    • Journal Title

      Bone Research

      Volume: 7 Pages: 1

    • DOI

      10.1038/s41413-018-0036-5

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Autoregulation of Osteocyte Sema3A Orchestrates Estrogen Action and Counteracts Bone Aging2019

    • Author(s)
      Hayashi Mikihito、Nakashima Tomoki、Yoshimura Noriko、Okamoto Kazuo、Tanaka Sakae、Takayanagi Hiroshi
    • Journal Title

      Cell Metabolism

      Volume: 29 Pages: 627~637.e5

    • DOI

      10.1016/j.cmet.2018.12.021

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Arginine methylation controls the strength of γc-family cytokine signaling in T cell maintenance2018

    • Author(s)
      Inoue Maia、Okamoto Kazuo、Terashima Asuka、Nitta Takeshi、Muro Ryunosuke、Negishi-Koga Takako、Kitamura Toshio、Nakashima Tomoki、Takayanagi Hiroshi
    • Journal Title

      Nature Immunology

      Volume: 19 Pages: 1265~1276

    • DOI

      10.1038/s41590-018-0222-z

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Osteoimmunology2018

    • Author(s)
      Okamoto Kazuo、Takayanagi Hiroshi
    • Journal Title

      Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine

      Volume: 9 Pages: a031245~a031245

    • DOI

      10.1101/cshperspect.a031245

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] アルギニンメチル基転移酵素によるT細胞制御2019

    • Author(s)
      岡本 一男、井上 真以亜、中島 友紀、高柳 広
    • Organizer
      第4回日本骨免疫学会 ウインターセミナー
  • [Presentation] 可溶型RANKLの破骨細胞分化および免疫組織形成における生理的意義2019

    • Author(s)
      浅野 達雄、岡本 一男、中井 雄太、堤 雅紀、末松 綾子、岡村 匡史、新田 剛、高柳 広
    • Organizer
      第4回日本骨免疫学会 ウインターセミナー
  • [Presentation] 骨免疫学~病態に潜む骨と免疫のコミュニケーションを探る~2019

    • Author(s)
      岡本 一男
    • Organizer
      宮崎 医学と医療の最前線を考える会2019
    • Invited
  • [Presentation] Osteoblast ablation during sepsis causes immunosuppression2018

    • Author(s)
      Asuka Terashima, Kazuo Okamoto and Hiroshi Takayanagi
    • Organizer
      7th International Conference on Osteoimmunology: Interactions of the Immune and Skeletal Systems
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] RANKL阻害による自己免疫疾患及びがん治療の展望2018

    • Author(s)
      岡本 一男
    • Organizer
      第4回日本骨免疫学会
    • Invited
  • [Presentation] NKT細胞の初期分化に必須な制御因子の同定2018

    • Author(s)
      寺島 明日香、井上 真以亜、岡本 一男、根岸(古賀) 貴子、中島 友紀、高柳 広
    • Organizer
      第4回日本骨免疫学会
  • [Presentation] 破骨細胞分化と免疫組織形成における可溶型RANKLの生理的意義2018

    • Author(s)
      浅野 達雄、岡本 一男、中井 雄太、堤 雅紀、末松 綾子、岡村 匡史、新田 剛、高柳 広
    • Organizer
      第4回日本骨免疫学会
  • [Presentation] Muscle injury triggers heterotopic ossification in Acvr1Q207D mice2018

    • Author(s)
      Wenqiang Yin, Kazuo Okamoto, Asuka Terashima, Takehito Ono, Hiroshi Takayanagi
    • Organizer
      15th Bone Biology Forum
  • [Presentation] 可溶性RANKLの生理学的機能に関する解析2018

    • Author(s)
      岡本 一男
    • Organizer
      第19回運動器科学研究会
  • [Presentation] 血球系細胞におけるEF-handタンパク質Efpの生理機能解析2018

    • Author(s)
      岡本 一男、井上 真以亜、中島 友紀、高柳 広
    • Organizer
      日本リウマチ学会 第5回ベーシックリサーチカンファレンス
  • [Presentation] 生理的状況下における可溶型RANKLの破骨細胞分化と免疫組織形成への寄与2018

    • Author(s)
      浅野 達雄、岡本 一男、中井 雄太、堤 雅紀、末松 綾子、岡村 匡史、新田 剛、高柳 広
    • Organizer
      日本リウマチ学会 第5回ベーシックリサーチカンファレンス
  • [Presentation] がん骨転移に対するRANKL低分子阻害剤の有効性評価2018

    • Author(s)
      中井 雄太、岡本 一男、寺島 明日香、江幡 正悟、西田 純、小野 卓史、高柳 広
    • Organizer
      日本リウマチ学会 第5回ベーシックリサーチカンファレンス
  • [Presentation] アルギニンメチル基転移酵素PRMT5は、T細胞におけるγcファミリーサイトカインのシグナル強度を制御する2018

    • Author(s)
      井上 真以亜、岡本 一男、中島 友紀、高柳 広
    • Organizer
      日本リウマチ学会 第5回ベーシックリサーチカンファレンス
  • [Presentation] 破骨細胞と樹状細胞で発現するGsod遺伝子の機能解析2018

    • Author(s)
      杉田 拓也、岡本 一男、高柳 広
    • Organizer
      日本リウマチ学会 第5回ベーシックリサーチカンファレンス
  • [Presentation] 全身炎症時の免疫不全に対する治療標的としての骨芽細胞の検討2018

    • Author(s)
      寺島 明日香、岡本 一男、高柳 広
    • Organizer
      日本リウマチ学会 第5回ベーシックリサーチカンファレンス
  • [Presentation] Acvr1Q207Dマウスを用いた筋肉損傷により異所性骨化の誘導2018

    • Author(s)
      Wenqiang Yin, Kazuo Okamoto, Asuka Terashima, Takehito Ono, Hiroshi Takayanagi
    • Organizer
      日本リウマチ学会 第5回ベーシックリサーチカンファレンス
  • [Presentation] 骨粗鬆症の治療の進歩2018

    • Author(s)
      岡本 一男
    • Organizer
      公益財団法人日本リウマチ財団 法人賛助会員セミナー
    • Invited
  • [Presentation] 骨免疫学の進歩2018

    • Author(s)
      岡本 一男
    • Organizer
      第33回日本臨床リウマチ学会
    • Invited
  • [Presentation] Muscle injury triggers heterotopic ossification in Acvr1Q207D mice2018

    • Author(s)
      Wenqiang Yin, Kazuo Okamoto, Asuka Terashima, Takehito Ono, Hiroshi Takayanagi
    • Organizer
      12th International BMP Conference
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] PRMT5-mediated arginine methylation essential for the strength of γc family cytokine signaling in T cell maintenance2018

    • Author(s)
      Maia Inoue, Kazuo Okamoto, Hiroshi Takayanagi
    • Organizer
      第47回日本免疫学会学術集会
  • [Book] 別冊BIO Clinica慢性炎症と疾患 通巻22号/炎症疾患における骨の障害と修復機構2019

    • Author(s)
      岡本 一男、高柳 広
    • Total Pages
      -
    • Publisher
      株式会社 北隆館
  • [Remarks] 東京大学大学院医学系研究科 免疫学 研究室ホームページ

    • URL

      http://www.osteoimmunology.com

URL: 

Published: 2019-12-27  

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