Multi-omics analysis for the change of hepatocyte property in the early stages of intrahepatic cholangiocarcinoma

2019 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17K19603
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 鈴木 淳史 九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (30415195)
• Project Period (FY): 2017-06-30 – 2020-03-31
• Keywords: 肝内胆管がん / 肝細胞 / 分化 / トランスオミクス

Outline of Annual Research Achievements

肝内胆管がんは発症原因が不明で予後不良な悪性腫瘍であり、その発症率や死亡率が近年増加傾向にあることから、予防や診断、治療に向けた肝内胆管がんの発症機構の解明は急務といえる。肝内胆管がんは胆管上皮細胞から発生する悪性腫瘍と定義されるが、実際は肝細胞の運命転換によっても生じ、その性状変化は肝障害誘導から極めて早期に開始される。そのため、肝内胆管がんの発症機構を理解するためには、遺伝子変異に至るかなり前に肝細胞に生じる性状変化を解明する必要がある。そこで本研究では、マウスの肝内胆管がん発症モデルを用いて、肝障害誘導直後から肝細胞に生じる性状変化として「エピジェネティック変化（エピゲノミクス）」、「遺伝子発現変化（トランスクリプトミクス）」、「代謝リプログラミング（メタボロミクス）」に焦点をあてた解析を行い、得られる多階層オミクスデータの統合的解析から肝内胆管がん発症機構のシステム的理解を目指して研究を行った。その結果、肝内胆管がんモデルマウスから得た肝細胞のエピゲノム状態変化や遺伝子発現変化を明らかにし、それらオミクスデータの統合的解析に成功した。また、メタボローム・リピドーム解析を行う上で必要となる組織からの肝細胞採取法を確立し、実際に肝障害を与えたマウスの肝臓を用いて解析を行うことで新たな知見を得ることができた。また、肝内胆管がんの細胞起源となる肝細胞の異常についても解析を行った結果、肝細胞が転写因子のSnailを過剰に発現することで、脂肪肝並びに肝がんを発症することを明らかにした。肝細胞におけるSnailの過剰発現は胆管上皮細胞への分化転換を阻害すると考えられることから、肝内胆管がんの発症機構を考える上で重要な知見となった。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Universite catholique de Louvain/University of Liege(ベルギー)
  • Country Name: BELGIUM
  • Counterpart Institution: Universite catholique de Louvain/University of Liege
• [Int'l Joint Research] Washington University School of Medicine(米国)
  • Country Name: U.S.A.
  • Counterpart Institution: Washington University School of Medicine
• [Journal Article] Induction of steatohepatitis and liver tumorigenesis by enforced Snail expression in hepatocytes (2020)
  • Author(s): Miura, S. and Suzuki, A.
  • Journal Title: The American Journal of Pathology Volume: in press Pages: in press
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2020.02.005
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Zfp281 shapes the transcriptome of trophoblast stem cells and is essential for placental development (2019)
  • Author(s): Ishiuchi, T., Ohishi, H., Sato, T., Kamimura, S., Yorino, M., Abe, S., Suzuki, A., Wakayama, T., Suyama, M., Sasaki, H.
  • Journal Title: Cell Reports Volume: 27 Pages: 1742, 1754
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2019.04.028
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] New high-throughput screen identifies compounds that reduce viability specifically in liver cancer cells that express high levels of SALL4 by inhibiting oxidative phosphorylation (2019)
  • Author(s): Tan, J.L., Li, F., Yeo, J.Z., Yong, K.J., Bassal, M.A., Ng, G.H., Lee, M.Y., Leong, C.Y., Tan, H.K., Wu, C.S., Liu, B.H., Chan, T.H., Tan, Z.H., Chan, Y.S., Wang, S., Lim, Z.H., Toh, T.B., Hooi, L., Low, K.N., Ma, S., Kong, N.R., Stein, A.J., Wu, Y., Thangavelu, M.T., Suzuki, A., et al.
  • Journal Title: Gastroenterology Volume: 157 Pages: 1615, 1629
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2019.08.022
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Generation of Nanog reporter mice that distinguish pluripotent stem cells from unipotent primordial germ cells (2019)
  • Author(s): Terada, M., Kawamata, M., Kimura, R., Sekiya, S., Nagamatsu, G., Hayashi, K., Horisawa, K., Suzuki, A.
  • Journal Title: Genesis Volume: 57 Pages: e23334
  • DOI: 10.1002/dvg.23334
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Trans-omic analysis for metabolic remodeling during liver regeneration (2020)
  • Author(s): Horisawa, K., Miura, S., Izumi, Y., Bamba, T., Suzuki, A.
  • Organizer: The 29th Hot Spring Harbor International Symposium “Cutting Edge of Technical Innovations in Trans-Omics”
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Direct reprogramming to hepatic and intestinal lineages (2019)
  • Author(s): Suzuki, A.
  • Organizer: International Symposium: Principles of pluripotent stem cells underlying plant vitality
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Generation of induced intestinal stem and progenitor cells by direct lineage reprogramming (2019)
  • Author(s): Suzuki, A.
  • Organizer: The Copenhagen Bioscience Conference on Intestinal Organoids - from stem cells to metabolism and microbiome interactions
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] ダイレクトリプログラミングによるヒト肝前駆細胞の作製 (2019)
  • Author(s): 稲田浩気，鈴木淳史
  • Organizer: PHILOSOPHY
• [Presentation] ダイレクトリプログラミングによる機能性肝細胞の作出と肝再生医療 (2019)
  • Author(s): 鈴木淳史
  • Organizer: 第31回JBICバイオ関連基盤技術研究会「肝疾患（NAFLD/NASH）と肝再生医療」
  • Invited
• [Presentation] 由来の異なる組織由来iHep細胞における遺伝子発現の比較解析 (2019)
  • Author(s): 鵜殿美弥子，堀澤健一，村山僚，鈴木淳史
  • Organizer: 第42回日本分子生物学会年会
• [Presentation] CRISPR-Cas9の活性調節によるアレル選択的ゲノム編集法の開発 (2019)
  • Author(s): 川又理樹，木村亮太，鈴木淳史
  • Organizer: 第42回日本分子生物学会年会
• [Presentation] 転写因子が引き起こすエピジェネティックリモデリングと細胞運命転換 (2019)
  • Author(s): 鈴木淳史
  • Organizer: 第42回日本分子生物学会年会
  • Invited
• [Remarks] 研究室ホームページ
  • URL: http://www.bioreg.kyushu-u.ac.jp/labo/orgreg/top.html