2018 Fiscal Year Annual Research Report
Molecular mechanism of genomic DNA fragmentation and secretion
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17K19618
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| Research Institution | Japanese Foundation for Cancer Research |
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Principal Investigator |
高橋 暁子 公益財団法人がん研究会, がん研究所 細胞老化プロジェクト, プロジェクトリーダー (60380052)
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| Project Period (FY) |
2017-06-30 – 2019-03-31
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| Keywords | 細胞老化 / ゲノムDNA / cfDNA / 自然免疫応答 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
私たちはこれまでに正常な細胞にDNA損傷を与えると細胞外遊離DNA断片（cell free DNA; cfDNA）が産生されることを確認していたが、本研究から正常な細胞に活性化型Rasの過剰発現などの発がんストレスを負荷し細胞老化を誘導した際にも、細胞質にゲノムDNA断片の蓄積がおこり細胞外へと分泌されることを明らかにした。特に老化細胞においては、ゲノムDNAの修復酵素の活性が低下しており、正常なゲノム修復機構が働かなくなっているために、生きている細胞においても自己ゲノムが切断されてしまう分子機構が存在することを見出した。さらに、上記のメカニズムで産生され細胞質へ移行した切断ゲノムDNAは本来であれば細胞質DNA分解酵素によって分解されるはずであるが、老化細胞においてはDNase2やTREX1の発現が低下していることでゲノムDNAが蓄積して細胞質核酸センサーを活性化し、それが自然免疫応答を介してSASP（Senescence-associated secretory phenotype）の誘導に重要な役割を果たしていることが明らかとなった（Takahashi et al., Nature Communications, 2018）。そこで私たちはcfDNAの産生と疾患との関りを明らかにするために、老化細胞でクロマチン断片の生成に関わるDNA修復酵素のコンディショナルノックアウトを作成し解析を続けている。
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