Epigenetic analysis for a novel therapeutic target in esophagogastric junction adenocarcinoma

2018 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17K19619
• Research Institution: Japanese Foundation for Cancer Research
• Principal Investigator: 今村 裕 公益財団法人がん研究会, 有明病院 消化器外科, 副医長 (70583045)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 渡邊 雅之 公益財団法人がん研究会, 有明病院 消化器外科, 部長 (80254639)
• Project Period (FY): 2017-06-30 – 2019-03-31
• Keywords: 食道胃接合部腺癌 / メチル化 / エピジェネティクス

Outline of Annual Research Achievements

昨年度の検討で予後不良と相関したLINE-1低メチル化の悪性度に及ぼす原因を検討するために、LINE-1メチル化レベルを四分位点で4群（LINE-1メチル化レベルが低いものから順にQ1, Q2, Q3, Q4と定義）に分類し詳細に検討した。Q1群は有意に男性が多く（Q1, Q2, Q3, Q4順に 92%, 86%, 78%, 81%, P=0.047）、病理組織型分類であるLauren分類でintestinal 型が多かったが(84%, 80%, 76%, 62%, P=0.0041)、TNM Stageなどには有意な差を見いだせなかった。4群間の再発部位に有意な特徴を見いだせなかった。また腫瘍免疫の観点から、４群間で腫瘍細胞のPD-L1の発現状態には差を見いだせないものの、最も低メチル化を示したQ1群では腫瘍内部に浸潤したCD8陽性細胞数が最も低く、腫瘍辺縁に浸潤したFOXP3陽性細胞数が最も高値を示した。さらに興味深いことにTP53 IHC でまったく染色されないnull型の変異や、シーケンス上truncationタイプのTPP53変異がQ1群で有意に高頻度に検出され（いずれもP<0.0001）、Ki-67 indexも有意に高いことから、低メチル化群のがん細胞はChromosomal instabilityが高く、細胞周期関連の異常が高悪性度の原因ではないかと推測される。CHFR, MGMT, CDKN2Aのメチル化レベルの測定をMethylight-PCR技術を用いて測定したところ、LINE-1との相関はCDKN2AとCHFRで良好に相関し(P<0.0001)、これらがん抑制遺伝子の関与が強く示唆された。低メチル化群への治療としてはHER2 IHC強陽性のものが比較的頻度がたかく（17%,18%,12%,6%, P=0.12）、トラスツズマブの可能性が考察された。

Research Products

• [Journal Article] Recent Incidence Trend of Surgically Resected Esophagogastric Junction Adenocarcinoma and Microsatellite Instability Status in Japanese Patients (2018)
  • Author(s): 2.Imamura Y, Watanabe M, Toihata T, Takamatsu M, Kawachi H, Haraguchi I, Ogata Y, Yoshida N, Saeki H, Oki E, Taguchi K, Yamamoto M, Morita M, Mine S, Hiki N, Baba H, Sano T
  • Journal Title: Digestion Volume: 99 Pages: 6～13
  • DOI: 10.1159/000494406
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Tumor innate immunity primed by specific interferon-stimulated endogenous retroviruses (2018)
  • Author(s): Canadas I, Imamura Y(15番目), Watanabe M(22番目), Barbie DA (27人省略)
  • Journal Title: Nature Medicine Volume: 24 Pages: 1143～1150
  • DOI: 10.1038/s41591-018-0116-5
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Genomic Heterogeneity as a Barrier to Precision Medicine in Gastroesophageal Adenocarcinoma (2018)
  • Author(s): Pectasides E, Watanabe M(28番目), Imamura Y(53番目), Bass AJ, Catenacci DV (52人省略)
  • Journal Title: Cancer Discovery Volume: 8 Pages: 37～48
  • DOI: 10.1158/2159-8290.cd-17-0395
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] MSI-L tumors exhibited an intermediate tumor immune microenvironment between MSI-H and MSS in esophagogastric junction adenocarcinoma. (2019)
  • Author(s): Imamura Y, Toihata T, Takamatsu M, Tanaka N, Mine S, Mori S, Oki E, Morita M, Baba H, Sano T, Watanabe M
  • Organizer: 11th AACR-JCA Joint Conference
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 臨床応用に向けたTP53免疫染色によるmutation検出能の検討 (2018)
  • Author(s): 今村 裕、高松 学、田中 教生、問端 輔、峯 真司、比企直樹、森誠一、河内洋、佐野武、渡邊雅之
  • Organizer: 第72回日本食道学会学術集会
• [Presentation] 食道胃接合部腺癌における組織亜型と臨床病理学的および分子生物学的特徴の検討 (2018)
  • Author(s): 問端輔、今村裕、峯真司、比企直樹、沖英次、森田勝、前原喜彦、馬場秀夫、佐野武、渡邊雅之
  • Organizer: 第73回日本消化器外科学会総会