2017 Fiscal Year Research-status Report
がんのグルコース代謝に関する新理論の確立－ワールブルグ効果の“がん抑制”作用
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17K19620
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| Research Institution | Miyagi Prefectural Hospital Organization Miyagi Cancer Center |
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Principal Investigator |
田沼 延公 地方独立行政法人宮城県立病院機構宮城県立がんセンター(研究所), がん薬物療法研究部, 主任研究員 (40333645)
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| Project Period (FY) |
2017-06-30 – 2019-03-31
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| Keywords | Pkm1 / Pkm2 / Pkm / 代謝 / がん |
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| Outline of Annual Research Achievements |
Pkm1によるがん促進の分子機構を解明し、「がんとグルコース代謝」に関する新規理論モデル”を確立することを目的として、研究を行った。
「１」Pkm1によるXXX代謝経路の制御機構：Pkm1による好気代謝亢進のXXX合成経路への影響をしらべるため、新たなアッセイ系を確立した。この方法では、細胞をXXX経路前駆体の安定同位体（15N標識）トレーサーでラベルし、質量分析で、XXX関連メタボライトの15N-ラベル体・非ラベル体のレベルを分別定量する。この新規トレーサー解析により、Pkm1が、確かにXXX合成経路を活性化させることが分かった。
「２」Pkm1によるオートファジー活性化とそのメカニズム：これまでの生化学的解析・メタボローム解析・ミトコンドリア解析等の結果から、Pkm1がオートファジーを活性化することが示唆されていた。蛍光タンパクベースのオートファジープローブ（GFP-LC3-RFP）を染色体に安定に組み込んだ細胞を作製し、Pkm1やPkm2ノックイン細胞におけるオートファジーフラックスの違いを測定した。このオートファジープローブ解析や、ATG7ノックアウト細胞の解析などから、Pkm1がオートファジーを活性化することが示された。各種阻害剤やRNAiを用いた検討から、Pkm1によるオートファジー活性化に、XXX合成の亢進が関わることが強く示唆された。
「３」グルコース代謝とグルタミン代謝の相互作用：Pkm1によるグルコース代謝の制御が、グルタミン代謝にも影響を及ぼすことを発見した。13Cラベルしたグルタミンをトレーサーに使用した解析から、Pkm1はグルコース異化を促進する一方、グルタミンの異化を低く保つ作用があることが判明した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
Pkm1によるXXX代謝経路・オートファジー活性化の実証が順調に推移したのに加え、グルコース代謝とグルタミン代謝との相互作用が判明したことから、当初の計画以上の成果が得られたといえる。
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| Strategy for Future Research Activity |
H29年度の成果をふまえ、当初計画をやや変更して、Pkm1/好気代謝によるXXX合成促進の分子機構に焦点を当てて、研究をすすめることとする。
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| Causes of Carryover |
(理由)
消耗品費等を当初の想定よりも低く抑えられたため。
(使用計画)
未使用分を有効活用し、積極的に計画を進める。
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Research Products
(7 results)
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[Journal Article] Cysteinyl-tRNA synthetase governs cysteine polysulfidation and mitochondrial bioenergetics2017
Author(s)
Akaike T, Ida T, Wei FY, Nishida M, Kumagai Y, Alam MM, Ihara H, Sawa T, Matsunaga T, Kasamatsu S, Nishimura A, Morita M, Tomizawa K, Nishimura A, Watanabe S, Inaba K, Shima H, Tanuma N, Jung M, Fujii S, Watanabe Y, Ohmuraya M, Nagy P, Feelisch M, Fukuto JM and Motohashi H
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Journal Title
Nature Communications
Volume: 8(1)
Pages: 1177
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Ex vivo model of non-small cell lung cancer using mouse lung epithelial cells2017
Author(s)
Sato T, Morita M, Tanaka R, Inoue Y, Nomura M, Sakamoto Y, Miura K, Ito S, Sato I, Tanaka N, Abe J, Takahashi S, Kawai M, Sato M, Hippo Y, Shima H, Okada Y and Tanuma N
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Journal Title
Oncol Lett
Volume: 14(6)
Pages: 6863-6868
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Enhanced expression of the M2 isoform of pyruvate kinase is involved in gastric cancer development by regulating cancer-specific metabolism2017
Author(s)
Shiroki T, Yokoyama M, Tanuma N, Maejima R, Tamai K, Yamaguchi K, Oikawa T, Noguchi T, Miura K, Fujiya T, Shima H, Sato I, Murata-Kamiya N, Hatakeyama M, Iijima K, Shimosegawa T and Satoh K
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Journal Title
Cancer Sci
Volume: 108(5)
Pages: 931-940
DOI
Peer Reviewed
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