2018 Fiscal Year Annual Research Report
Molecular mechanisms by which PKM1, reversing the Warburg effect, promotes tumor cell growth.
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17K19620
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| Research Institution | Miyagi Prefectural Hospital Organization Miyagi Cancer Center |
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Principal Investigator |
田沼 延公 地方独立行政法人宮城県立病院機構宮城県立がんセンター(研究所), がん薬物療法研究部, 主任研究員 (40333645)
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| Project Period (FY) |
2017-06-30 – 2019-03-31
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| Keywords | Pkm1 / Pkm / 代謝 / 小細胞肺がん |
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| Outline of Annual Research Achievements |
Pkm1によるがん促進の分子機構を解明し、「がんとグルコース代謝」に関する新規理論モデル”を確立することを目的として、研究を行った。前年度の成果を踏まえ、当初計画をやや変更して、Pkm1によるNAD合成促進に焦点を当てて、研究をすすめた。
PKM1によるオートファジー活性化機構の詳細を探る過程にて、PKM1がNAD合成経路の1つを特異的に活性化することが分かった。付随的に、PKM1が、乳がんや婦人科含の治療標的であるPARPを活性化することも分かった。上記のNAD合成系が、一部の難治性肺がんの生存・増殖においてきわめて重要であることが示唆された。そこで、同経路への干渉による新規治療の妥当性を検討した。培養系やマウス移植モデルにおける検討により、NAD合成阻害が、小細胞肺がんの新規標的治療となる可能性が示された。さらに、これを達成するためのツールとして、NAD合成酵素に対する新たな低分子阻害化合物を取得し、マウスモデルにて明確な治療効果を確認することができた。また、培養系での関連代謝経路の結果から、ある種の食事制限によって、上記のNAD合成酵素ターゲット治療の実効性を顕著に高められる可能性が出てきた。この併用療法への感受性予測に活用できるマーカー遺伝子を同定した。PKM1によるNAD合成亢進の分子メカニズムに関して、トレーサー解析を中心に検討を行った。試験管内でのNAD合成回路再構成実験などと合わせ、現段階にて蓋然性の高いモデルを構築することができた。
一方、PKM1によるサーチュインファミリー活性化の意義についても検討したが、非常に複雑な実験結果となり、現段階で統一的な解釈をするのは困難と結論した。
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