Organoid-based Modeling of Endometrial Carcinogenesis

2019 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 17K19624
• Research Category: Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Research Field: Tumor biology and related fields
• Research Institution: Chiba Cancer Center (Research Institute)
• Principal Investigator: Hippo Yoshitaka 千葉県がんセンター(研究所), 発がん制御研究部, 部長 (30359632)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 丸 喜明 千葉県がんセンター(研究所), 発がん研究グループ 発がん制御研究部, 研究員 (30742754) ; 田中 尚武 千葉県がんセンター(研究所), 婦人科, 部長 (80236611)
• Project Period (FY): 2017-06-30 – 2020-03-31
• Keywords: 子宮がん / オルガノイド / 癌肉腫 / 転移 / Kras / Pten

Outline of Final Research Achievements

Pten knockdown in mouse endometrial organoids did not result in tumorigenesis in nude mice when inoculated, either alone or in combination with Kras mutations. In contrast, Kras mutation combined with suppression of Cdkn2a expression or deletion of p53 induced carcinosarcoma in all cases. The combination of Kras mutation and suppression of Pten expression induced adenocarcinoma only when long-term cultured organoids were used, but simultaneously acquired lymph node metastaticity. Evaluation of gene copy number by array CGH identified a stepwise deletion of gene X during long-tgerm culture and tumorigenesis. The Kras mutation combined with the deletion of gene X indeed formed a cancer with adenosquamous carcinoma histology, and the combination of Pten or Cdkn2a expression repression further induced metastasis. Collectively, we demonstrated that organoid-based carcinogenesis model served as apoewrful tool in elucidataing the mechanisms underlying endometrial carcinogenesis.

Free Research Field

分子腫瘍学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

従来発がんモデルとしては遺伝子改変マウスが汎用されていたが、時間と労力を要するために、特に子宮体がんに関してはモデル作成が進んでいなかった。我々はマウス子宮内膜オルガノイドへの遺伝子導入により迅速かつ簡便に発がんモデルを作成することを試み、実際に複数の組み合わせで腫瘍形成に成功した。遺伝子改変マウスとは異なる結果になる場合や新規に転移を伴う腫瘍を作成するなど、子宮体がんの発がん機構に関する新規の洞察を得ることができた。治療法の開発に有用なモデルになると考えられた。