Prophylaxis of lymphedema after cancer surgery by targeting the platelet activation receptor CLEC-2

2019 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17K19649
• Research Institution: University of Yamanashi
• Principal Investigator: 井上 克枝 山梨大学, 大学院総合研究部, 教授 (10324211)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 百澤 明 山梨大学, 大学院総合研究部, 特任教授 (90383679)
• Project Period (FY): 2017-06-30 – 2020-03-31
• Keywords: 術後リンパ浮腫 / 血小板 / CLEC-2 / ポドプラニン / リンパ管内皮 / マウスモデル

Outline of Annual Research Achievements

癌手術時に広範なリンパ節郭清を加えた場合に生じるリンパ浮腫は、慢性化すると、QOL を著しく阻害されるが、有効な根治療法も予防法もない。
血小板活性化受容体 CLEC-2は、胎生期にリンパ皮が血管内皮から分離して生じる際、リンパ管内皮のポドプラニン (PDPN) と結合してリンパ管と血管の分離を促進する。CLEC-2/PDPN の結合で活性化された血小板からTGF-βが放出され、リンパ管内皮の遊走や増殖を抑制するためと考えられる。私たちは「術後リンパ節郭清後にリンパ管が伸長する際、血小板CLEC-2とリンパ管内皮のPDPNの結合で活性化された血小板からTGF-βが放出され、伸長が阻害されて浮腫となる」との仮説を立てた。
昨年度までに術後リンパ浮腫モデル動物として、尾部環状切開法、下肢全周切開法、同法＋放射線照射を検討したが、再現性に乏しい、浮腫が生じない、創傷治癒の著しい遅延が生じる等の問題があった。また、腋窩・鼠経リンパ節切除も検証したが、定量化が困難であった。そこで、下肢全周切開後、鼠経・膝窩リンパ節を除去し、創部にラバーバンドを縫合する後肢リンパ浮腫モデルを作製した。野生型骨髄キメラと血小板特異的CLEC-2欠損骨髄キメラマウス(各10匹)に、本術式を行ったところ、術後3日目まで浮腫を示す下肢周径に差はなかったが、day 5-10でCLEC-2欠損キメラで有意に周径が減少した。野生型キメラのリンパ管造影では、皮膚毛細リンパ管が網状に造影された。CLEC-2欠損キメラでは、皮膚毛細リンパ管も集合管もがほとんど造影されなかった。CLEC-2欠損キメラでは、手術で損傷を受けた毛細血管やリンパ管の再生時に、リンパ管と血管の吻合が生じ、リンパ流が血管に直接流入するため、浮腫が軽減し、リンパ管が造影されなかった可能性がある。この結果は仮説に矛盾しないが、さらなる検討が必要である。