2018 Fiscal Year Annual Research Report
Developmental disorder model based on fetal hypothalamic GABA-Cl system disturbances
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17K19682
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| Research Institution | Hamamatsu University School of Medicine |
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Principal Investigator |
福田 敦夫 浜松医科大学, 医学部, 教授 (50254272)
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| Project Period (FY) |
2017-06-30 – 2019-03-31
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| Keywords | 発達障害 / 低栄養 / 胎児脳 / ストレス / 視床下部 / 精神疾患 / KCC2 / CRH |
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| Outline of Annual Research Achievements |
１．遺伝子改変マウス胎仔脳の神経細胞の発生・移動の解析：KCC2のThr906とThr1007のglutamateに置換した疑似リン酸化変異マウス胎仔での神経細胞の発生・移動をAlexa-EdUによる細胞分裂アッセイを用い野生型と比較した。スパイン形成は正常に認められたが、中隔、視床下部、海馬、大脳皮質の神経分布に異常がみられた。よって、胎仔期にKCC2のThr906とThr1007のリン酸化が適切に抑制されることが、神経細胞の発生・移動に重要であることが示唆された。出生前ストレスを受けたGAD67遺伝子ヘテロ欠損胎仔の網羅的DNAメチル化と遺伝子発現解析を行った結果、因果関係が疑われる遺伝子群が神経発生・分化・行動と関連することが明らかとなり、そのうちいくつかの遺伝子発現変化をRT-PCRで確認した。
２．母体低栄養／胎仔視床下部GABA-Clシステム変調モデルの解析：60%食餌制限を10日間行うと、AgRPニューロンでc-fosの発現がみられ、コルチコステロンの上昇が認められたが、CRHニューロンの細胞体ではc-fosの発現はみられず、CRHニューロン細胞体は興奮しないことが確認できた。一方、30分間の拘束ストレスではCRHニューロンの細胞体でc-fosの発現がみられた。母体低栄養の胎仔視床下部CRHニューロンでも、KCC2やVGATが変化する傾向を確認した。出生前ストレスを受けたGAD67遺伝子ヘテロ欠損胎仔ではPV陽性GABA細胞の発生が減少する。このモデルの生後8週齢で社会的行動、認知機能、感覚運動系機能の低下を認めた。さらに、脳波を記録してγ帯成分をパワースペクトラムで解析したところ、有意な減少を示した。以上から、精神疾患病態フェノタイプとの類似性を確認できた。
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Research Products
(31 results)
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[Presentation] De novo mutants of CaMKIIα/β responsible for neurodevelopmental disorders upregulate A-type voltage-dependent K+ currents in hippocampal neurons.2018
Author(s)
Akita T, Aoto K, Kato M, Shiina M, Mutoh H, Nakashima M, Kuki I, Okazaki S, Magara S, Shiihara T, Yokochi K, Aiba K, Tohyama J, Ohba C, Miyatake S, Miyake N, Ogata K, Fukuda A, Matsumoto N, Saitsu H.
Organizer
第41回日本神経科学大会
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