2019 Fiscal Year Research-status Report
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17K19766
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| Research Institution | Fukuoka Dental College |
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Principal Investigator |
平田 雅人 福岡歯科大学, 口腔歯学部, 客員教授 (60136471)
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| Project Period (FY) |
2017-06-30 – 2021-03-31
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| Keywords | オステオカルシン / 脂肪酸ベータ酸化 / 脂質異常症 / フィブラート製剤 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
骨基質タンパク質の１つであるオステオカルシン（OC）は、糖・脂質代謝を司るホルモン作用を有する。ヒトを対象とした疫学調査より、血清中性脂肪ならびにLDL-コレステロール値とOC量には負の相関が見られるという報告がある。
脂質異常症の治療薬として汎用されるフィブラート製剤は肝臓PPAR-alpha (peroxisome proliferator-activated receptor-alpha)を活性化して効果を発揮する。フィブラート製剤単独では効果が不十分な患者に対してはスタチン製剤との併用が検討されるが、腎機能障害がある場合は注意が必要である。本研究では、OCによる脂質代謝亢進メカニズムを解明し、OCがスタチン製剤に代わるフィブラート製剤の補助薬となり得るか検討することを目的とする。
OC、ベザフィブラート(BF)、およびその併用による影響を in vivo において検証している。高脂肪高ショ糖食 (HFS) で飼育した雌性脂質異常症モデルマウスに、BFを単独ならびにOCと併用して８週間経口投与した。血中中性脂肪の減少はBF単独投与によって顕著に減少し、OCと併用してもさらに減少することはなかったが、血中の遊離脂肪酸はOCとの併用によってより減少していた。BF/OC併用群の肝臓においてペルオキシソームbeta酸化酵素ACOXのタンパク質量の顕著な増加がみられることから、OCの併用によって脂肪酸のbeta酸化が亢進したことによるものと考えられる。それに加えて、培養肝細胞で、OCの受容体であるGPRC6A がミトコンドリアのホメオスタシスにも関わっていることを示唆する知見を得つつある。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
研究期間中にテクニカルスタッフおよび研究協力者が産休・育休を取得したことにより、実験の進行がやや遅れている。
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| Strategy for Future Research Activity |
OCが脂肪酸beta酸化系の酵素群のタンパク質発現量を増加させることに関して、以下の実験を行なう。(1) 細胞レベルでPPARαのリン酸化酵素・リン酸化経路について、キナーゼ阻害剤等を用いて明らかにする。(2) 細胞レベルでGPRC6Aをノックダウンし、OCの作用がGPRC6A依存的であるかを検証するとともに、GPRC6A発現抑制によるミトコンドリア酵素群などの発現状態を検証し、GPRC6Aによるミトコンドリア恒常性維持への関わりの有無を見出す。
昨年度得られた結果を踏まえ、OCによる血中中性脂肪降下作用が肝臓への中性脂肪取り込み亢進とbeta酸化亢進であることの検証を行う。(1) マウスにOCを投与し、肝臓において脂質取り込みに関わるFATP-1や CD36の発現量の変化、あるいはLPLの血中濃度の変化をコントロール群と比較する。(2) 肝臓においてPPARgammaは正常時にはほとんど発現しておらず、脂肪肝になると発現が誘導されることが報告されている。OCは脂肪細胞においてPPARgammaの発現を促進することが知られているため、肝臓においても同様の作用がないか検証し、肝臓での中性脂肪蓄積との関わりを検証する。OCは生体が有しているタンパク質であるため、医薬品としての副作用は少ないと予想していたが、肝臓においては有害である可能性が示唆されるので、副作用という観点からもOCを投与したマウスの全身状態を評価する。
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| Causes of Carryover |
研究期間中にテクニカルスタッフおよび研究協力者が産休・育休を取得したことにより、実験の進行がやや遅れている。
また、高脂肪高ショ糖飼育によって作成した脂質異常症モデルマウスの解析において、研究の進展に伴い、当初予期していなかったOCのミトコンドリアへの作用を示唆する知見が得られた。これを考慮して追加の解析を行う必要が生じ、次年度の研究遂行が必要になった。
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Research Products
(18 results)
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[Journal Article] GLP-1 signaling is required for improvemeGLP-1 signaling is required for improvement of glucose tolerance by osteocalcinnt of glucose tolerance by osteocalcin2020
Author(s)
Mizokami, A., Mukai, S., Gao, J., Kawakubo-Yasukochi, T., Otani, T., Takeuchi, H., Jimi, E. and Hirata, M.
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Journal Title
Journal of Endocrinology
Volume: 244
Pages: 285-296
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Phospholipase C-related catalytically inactive protein regulates lipopolysaccharide-induced hypothalamic inflammation-mediated anorexia in mice2019
Author(s)
Yamawaki, Y., Shirawachi, S., Mizokami, A., Nozaki, K., Ito, H., Asano, S., Oue, K., Aizawa, H., Yamawaki, S., Hirata, M. and Kanematsu, T.
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Journal Title
Neurochemistry International
Volume: 131
Pages: 104563
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Phospholipase C-related catalytically inactive protein regulates cytokinesis by protecting phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate from metabolism in the cleavage furrow2019
Author(s)
Asano, S., Ikura, Y., Nishimoto, M., Yamawaki, Y., Hamao, K., Kamijo, K., Hirata, M. and Kanematsu, T.
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Journal Title
Scientific Reports
Volume: 9
Pages: 12729
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Phospholipase C-related inactive protein type-1 deficiency affects anesthetic electroencephalogram activity induced by propofol and etomidate in mice2019
Author(s)
Furukawa, T., Nikaido, Y., Shimoyama, S., Ogata, Y., Kushikata, T., Hirota, K., Kanematsu, T., Hirata, M. and Ueno, S.
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Journal Title
Journal of Anesthesia
Volume: 33
Pages: 531-542
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Adipocyte-specific GPRC6A ablation induces diet-induced obesity by inhibiting lipolysis2019
Author(s)
Mizokami, A., Mukai, S., Otani, T., Takeuchi, H., Jimi, E. and Hirata, M.
Organizer
2019 International Conference on Obesity and Metabolic Syndrome
Int'l Joint Research / Invited
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