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2019 Fiscal Year Research-status Report

副作用のない脂質異常症の併用薬剤の開発

Research Project

Project/Area Number 17K19766
Research InstitutionFukuoka Dental College

Principal Investigator

平田 雅人  福岡歯科大学, 口腔歯学部, 客員教授 (60136471)

Project Period (FY) 2017-06-30 – 2021-03-31
Keywordsオステオカルシン / 脂肪酸ベータ酸化 / 脂質異常症 / フィブラート製剤
Outline of Annual Research Achievements

骨基質タンパク質の1つであるオステオカルシン(OC)は、糖・脂質代謝を司るホルモン作用を有する。ヒトを対象とした疫学調査より、血清中性脂肪ならびにLDL-コレステロール値とOC量には負の相関が見られるという報告がある。
脂質異常症の治療薬として汎用されるフィブラート製剤は肝臓PPAR-alpha (peroxisome proliferator-activated receptor-alpha)を活性化して効果を発揮する。フィブラート製剤単独では効果が不十分な患者に対してはスタチン製剤との併用が検討されるが、腎機能障害がある場合は注意が必要である。本研究では、OCによる脂質代謝亢進メカニズムを解明し、OCがスタチン製剤に代わるフィブラート製剤の補助薬となり得るか検討することを目的とする。
OC、ベザフィブラート(BF)、およびその併用による影響を in vivo において検証している。高脂肪高ショ糖食 (HFS) で飼育した雌性脂質異常症モデルマウスに、BFを単独ならびにOCと併用して8週間経口投与した。血中中性脂肪の減少はBF単独投与によって顕著に減少し、OCと併用してもさらに減少することはなかったが、血中の遊離脂肪酸はOCとの併用によってより減少していた。BF/OC併用群の肝臓においてペルオキシソームbeta酸化酵素ACOXのタンパク質量の顕著な増加がみられることから、OCの併用によって脂肪酸のbeta酸化が亢進したことによるものと考えられる。それに加えて、培養肝細胞で、OCの受容体であるGPRC6A がミトコンドリアのホメオスタシスにも関わっていることを示唆する知見を得つつある。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

研究期間中にテクニカルスタッフおよび研究協力者が産休・育休を取得したことにより、実験の進行がやや遅れている。

Strategy for Future Research Activity

OCが脂肪酸beta酸化系の酵素群のタンパク質発現量を増加させることに関して、以下の実験を行なう。(1) 細胞レベルでPPARαのリン酸化酵素・リン酸化経路について、キナーゼ阻害剤等を用いて明らかにする。(2) 細胞レベルでGPRC6Aをノックダウンし、OCの作用がGPRC6A依存的であるかを検証するとともに、GPRC6A発現抑制によるミトコンドリア酵素群などの発現状態を検証し、GPRC6Aによるミトコンドリア恒常性維持への関わりの有無を見出す。
昨年度得られた結果を踏まえ、OCによる血中中性脂肪降下作用が肝臓への中性脂肪取り込み亢進とbeta酸化亢進であることの検証を行う。(1) マウスにOCを投与し、肝臓において脂質取り込みに関わるFATP-1や CD36の発現量の変化、あるいはLPLの血中濃度の変化をコントロール群と比較する。(2) 肝臓においてPPARgammaは正常時にはほとんど発現しておらず、脂肪肝になると発現が誘導されることが報告されている。OCは脂肪細胞においてPPARgammaの発現を促進することが知られているため、肝臓においても同様の作用がないか検証し、肝臓での中性脂肪蓄積との関わりを検証する。OCは生体が有しているタンパク質であるため、医薬品としての副作用は少ないと予想していたが、肝臓においては有害である可能性が示唆されるので、副作用という観点からもOCを投与したマウスの全身状態を評価する。

Causes of Carryover

研究期間中にテクニカルスタッフおよび研究協力者が産休・育休を取得したことにより、実験の進行がやや遅れている。
また、高脂肪高ショ糖飼育によって作成した脂質異常症モデルマウスの解析において、研究の進展に伴い、当初予期していなかったOCのミトコンドリアへの作用を示唆する知見が得られた。これを考慮して追加の解析を行う必要が生じ、次年度の研究遂行が必要になった。

  • Research Products

    (18 results)

All 2020 2019

All Journal Article (5 results) (of which Peer Reviewed: 5 results,  Open Access: 2 results) Presentation (12 results) (of which Int'l Joint Research: 4 results,  Invited: 5 results) Patent(Industrial Property Rights) (1 results)

  • [Journal Article] GLP-1 signaling is required for improvemeGLP-1 signaling is required for improvement of glucose tolerance by osteocalcinnt of glucose tolerance by osteocalcin2020

    • Author(s)
      Mizokami, A., Mukai, S., Gao, J., Kawakubo-Yasukochi, T., Otani, T., Takeuchi, H., Jimi, E. and Hirata, M.
    • Journal Title

      Journal of Endocrinology

      Volume: 244 Pages: 285-296

    • DOI

      10.1530/JOE-19-0288

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Phospholipase C-related catalytically inactive protein regulates lipopolysaccharide-induced hypothalamic inflammation-mediated anorexia in mice2019

    • Author(s)
      Yamawaki, Y., Shirawachi, S., Mizokami, A., Nozaki, K., Ito, H., Asano, S., Oue, K., Aizawa, H., Yamawaki, S., Hirata, M. and Kanematsu, T.
    • Journal Title

      Neurochemistry International

      Volume: 131 Pages: 104563

    • DOI

      10.1016/j.neuint.2019.104563

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Phospholipase C-related catalytically inactive protein regulates cytokinesis by protecting phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate from metabolism in the cleavage furrow2019

    • Author(s)
      Asano, S., Ikura, Y., Nishimoto, M., Yamawaki, Y., Hamao, K., Kamijo, K., Hirata, M. and Kanematsu, T.
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 9 Pages: 12729

    • DOI

      10.1038/s41598-019-49156-3

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Phospholipase C-related inactive protein type-1 deficiency affects anesthetic electroencephalogram activity induced by propofol and etomidate in mice2019

    • Author(s)
      Furukawa, T., Nikaido, Y., Shimoyama, S., Ogata, Y., Kushikata, T., Hirota, K., Kanematsu, T., Hirata, M. and Ueno, S.
    • Journal Title

      Journal of Anesthesia

      Volume: 33 Pages: 531-542

    • DOI

      10.1007/s00540-019-02663-z

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Phospholipase C-related catalytically inactive protein: A novel signaling molecule for modulating fat metabolism and energy expenditure2019

    • Author(s)
      Kanematsu T, Oue K, Okumura T, Harada K, Yamawaki Y, Asano S, Mizokami A, Irifune M, Hirata M.
    • Journal Title

      Journal of Oral Bioscience

      Volume: 61 Pages: 65-72

    • DOI

      10.1016/j.job.2019.04.002

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] オステオカルシンが制御する胎内栄養環境応答と疾病素因形成2020

    • Author(s)
      安河内(川久保)友世、溝上顕子、平田雅人
    • Organizer
      第93回日本薬理学会年会
  • [Presentation] 骨基質タンパク質オステオカルシンが PC12 の細胞増殖と神経様細胞分化に及ぼす影響2020

    • Author(s)
      安藤瑛香、東泉、溝上顕子、大住伴子、渡邉誠之、平田雅人、竹内弘
    • Organizer
      第93回日本薬理学会年会
  • [Presentation] シグナル分子PRIPは卵胞成熟制御に関与する2019

    • Author(s)
      松田美穂、自見英治郎、平田雅人
    • Organizer
      第42回日本分子生物学会年会
  • [Presentation] 脂肪細胞におけるGPRC6Aシグナリングの生理的意義2019

    • Author(s)
      向井 悟、溝上顕子、大谷崇仁、松田美穂、竹内 弘、自見英治郎、平田雅人
    • Organizer
      第42回日本分子生物学会年会
  • [Presentation] オステオカルシンの代謝改善効果におけるGLP-1受容体シグナルの役割2019

    • Author(s)
      溝上顕子、向井 悟、竹内 弘、自見英治郎、平田雅人
    • Organizer
      第61回歯科基礎医学会学術大会
  • [Presentation] Serendipityを求めて2019

    • Author(s)
      平田雅人
    • Organizer
      第61回歯科基礎医学会学術大会
    • Invited
  • [Presentation] 脂肪細胞を細胞死へと導く骨基質タンパク質Osteocalcin2019

    • Author(s)
      大谷崇仁、松田美穂、溝上顕子、北河憲雄、自見英治郎、稲井哲一朗、平田雅人
    • Organizer
      第61回歯科基礎医学会学術大会
    • Invited
  • [Presentation] The effect of maternal uncarboxylated osteocalcin on the metabolic properties of next generation2019

    • Author(s)
      Kawakubo-Yasukochi, T., Kondo, A., Mizokami, A. and Hirata, M.
    • Organizer
      DOHaD World Congress 2019
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Oral administration of osteocalcin, bone-derived hormone, improves the performance of voluntary exercise concomitant with the amelioration of fat utilization in mice2019

    • Author(s)
      Tajiri, Y., Sakai, Y., Mifune, H and Hirata, M.
    • Organizer
      The 55th Annual Meeting of the European Association for the Study of Diabetes (EASD)
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Adipocyte-specific GPRC6A ablation induces diet-induced obesity by inhibiting lipolysis2019

    • Author(s)
      Mizokami, A., Mukai, S., Otani, T., Takeuchi, H., Jimi, E. and Hirata, M.
    • Organizer
      2019 International Conference on Obesity and Metabolic Syndrome
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Glucagon-like peptide-1 receptor signaling is required for an osteocalcin-mediated improvement of glucose tolerance2019

    • Author(s)
      Mizokami, A. and Hirata, M.
    • Organizer
      American Diabetes Association (ADA) 79th Scientific Sessions
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 骨は内分泌器官2019

    • Author(s)
      平田雅人
    • Organizer
      第73回日本口腔科学会大会
    • Invited
  • [Patent(Industrial Property Rights)] 自発運動増強用組成物2019

    • Inventor(s)
      学校法人久留米大学、平田雅人
    • Industrial Property Rights Holder
      学校法人久留米大学、平田雅人
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      特願2019-167223

URL: 

Published: 2021-01-27  

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