2018 Fiscal Year Research-status Report
慢性腎臓病の個別化予防実現へ向けたゲノム・メタボローム疫学研究
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17K19838
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
武林 亨 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 教授 (30265780)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
原田 成 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 助教 (10738090)
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| Project Period (FY) |
2017-06-30 – 2020-03-31
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| Keywords | メタボロミクス疫学 / ゲノム疫学 / 個別化予防医療 / GWAS |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、我々がこれまでの研究で蓄積してきた大規模メタボローム・プロファイル・データを活用して、遺伝子多型と随時尿メタボロームの関連を明らかにすることを目指している。広く日本人における遺伝子多型の差が腎排泄を含む体内の代謝動態に与えている影響を、随時尿メタボロームの反映を通して理解することを目的として、大規模随時尿メタボロミクスが測定済である対象者において、ＧＷＡＳの実施を進めている。ＧＷＡＳの実施にあたっては、リソースの関係上、４２００検体すべてについてＧＷＡＳを行なうことは難しいことから、検出力を高めるために適切なサンプリングを行って２００検体を抽出することを計画した。そのための事前検討を行った結果、少数の検体から有意な結果を得るためには尿メタボロームが特に精度が高く測定されている検体を抽出し、その検体を選択的にサンプリングする必要があると考えられた。
したがって2017年度においては、尿メタボロームの測定精度を検討し、測定バッチごとの測定値の分布から、特に測定精度が高いと考えられる測定バッチ・検体を抽出し、その上で、５０歳以上の男性で前日・当日に飲酒・喫煙を行っていない対象者について、eGFR値に基づいて層化したランダムサンプリングを実施した。サンプリングされた対象者のＤＮＡはすでにバフィーコートから抽出済である。
2018年度にタイピングを開始する前に、予定とは異なる日本人向けの最新版のDNAアレイの実績を評価し、その使用について交渉を重ねた結果、アレイを開発した研究機関の協力が19年4月から得られることとなったため、2019年度に速やかに解析を行って当初の目的の遂行を進める。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
2018年度に販売される東アジア人用の遺伝子解析用チップを使用する予定であったが、予定とは異なる日本人向けの最新版のDNAアレイの実績がより優れていると評価し、その使用について交渉を重ねた結果、アレイを開発した研究機関の協力が19年4月から得られることとなり、当初より測定精度の高い遺伝子解析データを得る計画に変更した。
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| Strategy for Future Research Activity |
日本人向けの最新版のDNAアレイを、アレイを開発した研究機関の協力を得て使用し、サンプリング済の対象者のバフィーコートから抽出済のDNAの遺伝子解析を実施する。遺伝子解析が終了次第、①ゲノム-メタボロームの関連解析、②腎機能についてのGWAS、③腎機能の尿メタボロームの関連解析、④上記の解析結果の他集団でのバリデーションと順次進める。①から④を実施するために必要なデータは、遺伝子データ以外はすでに得られているため、遺伝子解析が終了次第、速やかに必要な関連解析およびバリデーションを進めることができる。
①ゲノム-尿メタボローム解析：個々の尿代謝物濃度を目的変数とした解析により個々の代謝物と関連する遺伝子多型をそれぞれ明らかにする。通常のボンフェローニ法による検定多重性の調整に加えて、BH-FDR 法による検定多重性の調整を実施。
②腎機能についてのGWAS 解析：eGFR を目的変数とした解析を行い、腎機能と関連する遺伝子多型を明らかにする。また、既知の腎機能関連遺伝子多型候補リストを作成する。
③腎機能と尿メタボローム解析：a)主成分分析法、OPLS 回帰分析法、OPLS 判別分析法およびパスウェイ解析により、腎機能と関連する尿中代謝物質を明らかにし、これらの含まれる代謝経路を明らかにする。b)３－２）で候補に挙げられた遺伝子多型やその組み合わせにより層化して①と同様の解析を実施し、遺伝子多型による代謝の違いを検討し、それぞれの遺伝子多型について腎機能との関連においてキーとなる代謝物質ならびに代謝経路を明らかにする。
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| Causes of Carryover |
７．現在までの進捗状況で記したとおり、2018年度に販売される東アジア人用の遺伝子解析用チップを使用する予定であったが、予定とは異なる日本人向けの最新版のDNAアレイの実績がより優れていると評価し、その使用について交渉を重ねた結果、アレイを開発した研究機関の協力が19年4月から得られることとなった。その結果、より測定精度の高い遺伝子データの取得が期待される。
本年度のなるべく早い段階で本研究費の大半を使用して遺伝子解析を委託して遺伝子解析データを得る計画である。
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