2021 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation of the pathophysiology of chronic inflammatory diseases and development of therapies focusing on inflammatory cell death
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17K19877
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
浅野 真未 北海道大学, 保健科学研究院, 客員研究員 (00779390)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
小澤 岳昌 東京大学, 大学院理学系研究科(理学部), 教授 (40302806)
尾崎 倫孝 北海道大学, 保健科学研究院, 教授 (80256510)
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| Project Period (FY) |
2017-06-30 – 2022-03-31
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| Keywords | 細胞死 / 炎症 / 脂肪酸 / 炎症性サイトカイン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
近年、アポトーシス以外の細胞死の存在に注目が集まっており、これらが周囲の細胞に様々なシグナルを発信して、炎症、免疫応答、線維化、修復、再生といった細胞死後の生体応答をコントロールしている可能性が明らかになってきている。パイロトーシスはカスパーゼ１依存性であり、ネクローシス様に細胞が破裂しておきる細胞死である。細胞死直後にインターロイキン１βやインターロイキン18といった炎症性サイトカインを放出するため、炎症誘導性の細胞死といわれている。本研究は、周囲組織に炎症を惹起する壊死性細胞死として、主にパイロトーシスに着目し、これが炎症の持続と促進に関与していると考え、研究をおこ
なっている。まずはパイロトーシスの生体内での動的解析を目的として、光プローブの作製を行った。パイロトーシスはプロテアーゼであるカスパーゼ１により切断され、活性化されたガスダーミンDが、細胞膜を破壊することで細胞死を実行すると言われている。そこで、カスパーゼ１の活性化を検出するために、不活性化した環状ルシフェラーゼが活性化フォームにもどり活性化する仕組みを利用して、生体内でのカスパーゼ１の活性化を動的かつ経時的に解析できる検出系の確立を目指した。さらに、カスパーゼ１の活性化により誘引される生体内での分子生物学的変化をウェスタンブロット法やPCR法などを用いて解析した。具体的には、肝実質細胞株を用いて、CRSPR法や脂肪酸投与によるカスパーゼ１の活性化を目指したところ、ある種の脂肪酸を投与するとインターロイキン１β放出を誘導することが確認された。
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