2017 Fiscal Year Research-status Report
p62によるNASH制御の分子機構の解明―脂肪酸エネルギー代謝からのアプローチ
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17K19887
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| Research Institution | University of Tsukuba |
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Principal Investigator |
正田 純一 筑波大学, 医学医療系, 教授 (90241827)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
蕨 栄治 筑波大学, 医学医療系, 講師 (70396612)
岡田 浩介 筑波大学, 附属病院, 病院講師 (80757526)
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| Project Period (FY) |
2017-06-30 – 2019-03-31
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| Keywords | 脂肪性肝炎 / 遺伝子改変マウス / 脂肪酸エネルギー代謝 / 白色脂肪組織 / 褐色脂肪組織 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）は肥満を基盤に単純性脂肪肝から発症し，肝硬変，肝癌へ進行する慢性肝疾患である．その発症には，脂肪酸エネルギー代謝異常による肝細胞への脂肪沈着や酸化ストレス負荷に加え，腸内細菌叢異常，内臓脂肪からの炎症シグナルなど，肝に加え全身の多様な因子が関与する．肥満を基盤とする全身病，すなわちメタボリック症候群の一表現型と認識されている．NASHの原因である肥満やメタボリック症候群には，全身の脂肪酸エネルギー代謝バランスの異常が関わっている．生体において脂肪酸はエネルギー源として好気的に代謝される（ミトコンドリアbeta酸化）．肝臓では糖新生としてエネルギーの変換が行われ，白色脂肪組織ではエネルギー源として中性脂肪の形で蓄積される．そして褐色脂肪組織は，脂肪酸beta酸化によって熱を産生しエネルギー消費を行い，全身の脂肪酸エネルギー代謝バランスを摂っている．
申請者らが作製した“ストレス応答タンパクp62遺伝子欠失マウス”（p62-KO）マウスに60%高脂肪食を摂餌させると脂肪肝は高度の炎症・線維化を伴うNASHを発症した．そのメカニズムとして，p62が肝内の遊離脂肪酸（FFA）エネルギー代謝に関わり，p62遺伝子欠失マウスの肝臓では細胞内のFFAとfatty acyl-CoAの不均衡が生じている可能性が示唆された．その原因としてp62欠失によるlipophagyが関わっていることも推測されている．今後において，肝細胞特異的p62遺伝子レスキューマウスの表現型を比較解析し，脂肪酸エネルギー代謝における白色脂肪組織，褐色脂肪組織との臓器連関を解析しながら，p62とFFA，lipophagyの関連について探求していく予定である．
さらに，最新の細胞外フラックスアナライザーを用いて、初代培養細胞（肝，褐色脂肪，白色脂肪）について、p62の脂肪酸酸化における機能を探索し，独自のアプローチによるNASHの発症と進展の病態解明を目指していく．
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
p62が肝内の遊離脂肪酸（FFA）エネルギー代謝に関わり，p62-KOマウス肝臓では細胞内のFFAとfatty acyl-CoAの不均衡が生じている可能性を突き止めた．
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| Strategy for Future Research Activity |
肝細胞特異的p62レスキューマウスの表現型を比較解析し，脂肪酸エネルギー代謝における白色脂肪組織，褐色脂肪組織との臓器連関を解析しながら，p62とFFA，lipophagyの関連を探求していく予定である．
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| Causes of Carryover |
研究試薬の発注が遅れたこと，海外から輸入になってしまったことより，納品の時期が４月以降になってしまった．納品された研究試薬については，今年度の実験に要する．
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[Journal Article] Nuclear factor (erythroid derived 2)-like 2 activator increases exercise endurance capability via redox-modulation of skeletal muscles.2017
Author(s)
Oh S, Komine S, Warabi E, Akiyama K, Ishii A, Ishige K, Mizokami Y, Kuga K, Horie M, Miwa Y, Iwawaki T, Yamamoto M, Shoda J
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Journal Title
Sci Rep
Volume: 7
Pages: 12902
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Corrigendum to "p62 modulates the intrinsic signaling of UVB-induced apoptosis".2017
Author(s)
Ito S, Kimura S, Warabi E, Kawachi Y, Yamatoji M, Uchida F, Ishibashi-Kanno N, Yamagata K, Hasegawa S, Shoda J, Tabuchi K, Sakai S, Bukawa H, Sekido M, YanagawaT
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Journal Title
J Dermatol Sci
Volume: 86
Pages: 259-260
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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