2017 Fiscal Year Research-status Report
NASHに対する腸内細菌と酸化ストレス応答性転写因子Nrf2の役割
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17K19888
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| Research Institution | University of Tsukuba |
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Principal Investigator |
鈴木 英雄 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (00400672)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
柳川 徹 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (10312852)
磯辺 智範 筑波大学, 医学医療系, 教授 (70383643)
蕨 栄治 筑波大学, 医学医療系, 講師 (70396612)
正田 純一 筑波大学, 医学医療系, 教授 (90241827)
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| Project Period (FY) |
2017-06-30 – 2020-03-31
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| Keywords | 肥満 / 生活習慣病 / 脂肪性肝疾患 / 腸内細菌 / 炎症 / 酸化ストレス / 転写因子 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）の発症機序には，腸内細菌叢と腸管上皮バリア機能の異常，それに関連した肝へ流入するエンドトキシン（LPS）の増加が指摘されている．p62およびNrf2遺伝子の二重欠損（double knockout ; DKO）マウスは通常食餌の過食肥満より脂肪性肝炎を発症する．そこで，DKOマウスを用いて，腸管透過性と腸内細菌叢の異常に主眼をおき，NASHの発症機序について検討した．
各系統マウスの肝，腸管，血清，糞便を解析した．また，血清および糞便中LPS含有量を測定した．T-RFLP法及び次世代シーケンサーにより腸内細菌叢を解析した．FITCデキストラン経口投与により腸管透過性を評価した．
糞便中LPS濃度はp62-KO，DKOマウスにおいて野生型に比べ有意に増加していた．一方，血清中LPS濃度はDKOマウスで増加していた．また，T-RFLP法にて腸内細菌叢を解析したところ，DKOマウスでグラム陰性菌の割合が増加していた．さらに，次世代シーケンサーにてPCoA解析したところ，野生型とDKOマウスの細菌叢の組成が異なっていた．特に，グラム陰性菌であるPorphyromonadaceaeとParaprevotellaceaeが増加していた．FITCデキストランの腸管透過性はNrf2-KO，DKOマウスにおいて有意に亢進していた．
DKOマウスにおけるNASH発症には，グラム陰性菌の増加と腸管上皮バリア機能の脆弱性によるLPSの肝への流入量の増加が重要な因子であると考えられた．p62とNrf2の機能賦活化は，NASH発症と進展の予防・治療に繋がる可能性があると考えられた．
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
NASHの発症には腸内細菌叢の異常（特にグラム陰性菌の割合の増加）とそれに関連した腸管上皮の透過性亢進によるエンドトキシンの体内流入の増加が重要であることが明らかとなった．
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| Strategy for Future Research Activity |
CRISPR-Cas9システムを用い，各遺伝子を欠損したCaco-2（腸管上皮細胞）を作成し，腸管上皮のバリア機能をIn vivo解析にて評価する予定である．
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[Journal Article] Molecular mechanisms of Streptococcus pneumoniae-targeted autophagy via pneumolysin, Golgi-resident Rab41, and Nedd4-1 mediated K63-linked ubiquitination.2018
Author(s)
Ogawa M, Matsuda R, Takada N, Tomokiyo M, Yamamoto S, Shizukusihi S, Yamaji T, Yoshikawa Y, Yoshida M, Tanida I, Koike M, Murai M, Morita H, Takeyama H, Ryo A, Guan JL, Yamamoto M, Inoue JI, Yanagawa T, Fukuda M, Kawabe H, Ohnishi M.
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Journal Title
Cell Microbiol
Volume: -
Pages: e12846
DOI
Peer Reviewed
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