2018 Fiscal Year Research-status Report
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17K19945
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| Research Institution | National Center of Neurology and Psychiatry |
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Principal Investigator |
若月 修二 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 疾病研究第五部, 室長 (00378887)
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| Project Period (FY) |
2017-06-30 – 2020-03-31
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| Keywords | 軸索保護 / オートファジー / 酸化ストレス / ユビキチンリガーゼ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
筋萎縮は筋萎縮脊索硬化症などの神経難病や糖尿病などの生活習慣病によっても生じ、認知症と並んで介護予防の面からも社会的要請の強い重要な研究課題である。しかしながら、現在の医学では完全に萎縮した筋を回復させることは不可能であり、筋萎縮の予防法や治療法の開発など、革新的な医療の創成が求められている。これまでに、筋肉細胞内で蛋白分解が高まることが筋萎縮の進行に寄与することが示されているが、筋萎縮の病態が出現するメカニズムについては未だ十分な理解が得られていない。本研究では、神経筋接合部（NMJ）保護の観点から、１．筋を萎縮から保護するシステム、２．筋萎縮が出現するメカニズムの二点を解明し、筋萎縮から筋を保護・温存する方法論に基づく新しい治療方法の創成を目指した。
本年度はマウス胚から調製した初代培養神経細胞より作製したin vitro軸索変性モデルを用い、各種阻害剤などの軸索保護効果を検討するとともに、軸索の構造を壊すユビキチンリガーゼZNRF1の活性化メカニズムを調査した。
その結果、以下の主に結果を得た。
１．RNA干渉により個々のオキシダーゼ遺伝子を発現抑制した場合のZNRF1 Y103のリン酸化、ニューロンの変性阻害を指標にZNRF1の活性制御に関わるオキシダーゼを特定した。
２．ZNRF1 Y103のリン酸化/活性化、軸索変性を抑制する小分子化合物を同定した。特に、Y103を含むZNRF1の部分アミノ酸配列から作製したリン酸化デコイペプチドによる軸索保護効果を確認した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
本年度までに培養モデルを用いた軸索保護を指標とした評価系により、軸索の構造を壊すユビキチンリガーゼZNRF1の阻害剤を同定し、ZNRF1の活性化機構の詳細を明らかにすることができたが、動物個体レベルでの効果の検証には至らなかったため。
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| Strategy for Future Research Activity |
本年度までに培養モデルを用いた軸索保護を指標とした評価系により、軸索の構造を壊すユビキチンリガーゼZNRF1の阻害剤を同定し、ZNRF1の活性化機構の詳細を明らかにすることができた。
現在、同定した阻害剤を用いた動物個体レベルでの軸索保護効果の検討を開始している。本年度は、自然発生変異マウスwldsを含めた動物個体を用いた検討を進めるとともに、後肢懸垂などによる筋萎縮モデルへのZNRF1阻害剤投与による治療効果を検討する。得られた研究成果を総合し、NMJ保護による筋萎縮抑制の方法論を確立する。
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| Causes of Carryover |
調達の方法の工夫などにより、当初計画より経費の使用が節約できたことにより未使用額が生じた。
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