Molecular mechanisms of drug-induced liver injury based on metabolic liver disease

2019 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17KK0158
• Research Institution: Osaka Prefecture University
• Principal Investigator: 井澤 武史 大阪府立大学, 生命環境科学研究科, 准教授 (20580369)
• Project Period (FY): 2017 – 2019
• Keywords: 薬剤性肝傷害 / 代謝性肝疾患 / 脂肪肝

Outline of Annual Research Achievements

メタボリックシンドロームと脂肪肝を併発するC57BL6/NTac高脂肪食給餌モデル（NTac-DIOマウス）に毒性容量のアセトアミノフェン（150 mg/kg）を単回強制経口投与すると，対照マウスと比べて，急性肝傷害が軽減する．この病態軽減のメカニズムを調べるため，NTac-DIOマウスの肝臓における薬物代謝酵素の遺伝子発現を調べたところ，アセトアミノフェンの代謝に関わるCyp2d22（ヒトCYP2D6のオーソログ），Ugt1a9およびSult1a1の発現低下が認められた．また，F344ラットに高脂肪食を給餌したモデル（F344-DIOラット）では，単純性脂肪肝から肝傷害や炎症を伴う脂肪性肝炎への病態進展が経時的に認められる．この病態進展に伴って，F344-DIOラットの肝臓では，NTac-DIOマウスと同様に，Cyp2d4，Cyp2d3（ヒトCYP2D6のオーソログ），Ugt1a9およびSult1a1の遺伝子発現低下が認められた．以上の結果より，げっ歯類を用いた高脂肪食給餌による代謝性肝疾患モデルでは，特定の薬物代謝酵素群が変動し，薬剤性肝傷害の病態を変化させる可能性が示された．

Research Products

• [Int'l Joint Research] 国立環境衛生科学研究所(米国) (2018)
  • Year and Date: 2018-03-01 – 2019-02-28
  • Country Name: U.S.A.
  • Counterpart Institution: 国立環境衛生科学研究所
  • Co-investigator Overseas: Arun Pandiri
  • Department: Molecular Pathology Group
  • Job Title: Group Leader
• [Presentation] Altered susceptibility to acetaminophen-induced liver injury in mouse model of nonalcoholic fatty liver disease. (2019)
  • Author(s): Izawa, T., Cortes, R., Gadupudi, G., Ramesh, K., Clayton, N., Herbert, R., Wilson, R., Brar, S., Cora, M., Travlos, G., Flagler, N., Sills, R., Pandiri, A.
  • Organizer: 2019 STP (Society of Toxicologic Pathology) 38th Annual Symposium
  • Int'l Joint Research