2021 Fiscal Year Annual Research Report
Development of novel anti-myeloma agents with potent bone anabolic actions and induction of anti-MM niche through bone cells
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17KK0169
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| Research Institution | Okayama University |
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Principal Investigator |
寺町 順平 岡山大学, 医歯薬学域, 准教授 (20515986)
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| Project Period (FY) |
2018 – 2021
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| Keywords | 骨髄腫 / 破骨細胞 / 骨芽細胞 / TAK1 / IGF1 / NEO1 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
多発性骨髄腫は骨破壊を来す難治性悪性腫瘍であるが、腫瘍抑制と骨病変に骨再生をもたらす治療法の開発が喫緊の臨床課題である。申請者は、腫瘍細胞と骨髄微小環境との細胞間相互作用により破骨細胞や骨芽細胞の前駆細胞である骨髄間質細胞は腫瘍細胞の増殖を促進しアポトーシスを抑制する一方、基質産生をし活性化している骨芽細胞においてはむしろ腫瘍細胞をアポトーシスへ導くことから、骨系細胞の種類・分化段階で腫瘍進展を正あるいは負に調節するという興味深い現象を見出した。また申請者は、骨髄腫の腫瘍進展と骨破壊・喪失をもたらす細胞内シグナルに関わる枢軸的な因子としてTAK1を見出し、TAK1阻害により腫瘍抑制のみならず、TAK1阻害薬は骨芽細胞分化を促進させ、破骨細胞分化を抑制することから、骨病変形成も抑制することを見出した。
そこで本研究では骨系細胞の腫瘍ニッチを形成する新たな分子の探索と、TAK1経路を標的とした新規の機序で腫瘍抑制を図りつつ、骨喪失部に骨再生と腫瘍排他的ニッチを誘導するという画期的な治療法の開発をインディアナ大学との国際共同研究で行う。
これまでのインディアナ大学医学部血液腫瘍学分野との共同研究で破骨細胞由来IGF1が骨病変形成のみならず薬剤耐性にも大きくかかわっていること、さらに、TAK1阻害により破骨細胞による薬剤耐性が抑制されることを見出した。また、新たな骨形成阻害因子であるNEO1が腫瘍細胞特異的に産生し、骨芽細胞分化を強力に抑制することを見出した。今年度は骨芽細胞による腫瘍細胞へのアポトーシス誘導の機序について研究を進め以下の結果が得られた。
１．成熟骨芽細胞と腫瘍細胞を共培養するとAMPKの活性化（リン酸化）が誘導され、アポトーシスが誘導された。2.AMPKの活性剤であるAICARは腫瘍細胞のアポトーシスを誘導した。
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[Journal Article] Aberrant upregulation of the endogenous PP2A inhibitor CIP2A is vital for myeloma cell growth and survival2022
Author(s)
SHIMIZU S, TERAMACHI J, HARADA T, HIASA M, TENSHIN H, ODA A, SEKI A, INOUE Y, TANIMOTO K, HIGA Y, OURA M, SOGABE K, HARA T, SUMITANI R, MARUHASHI T, YAMAGAMI H, SAWA Y, ENDO I, TSUNEYAMA K, MATSUMOTO T, TANAKA E, ABE M
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Journal Title
International Journal of Myeloma
Volume: 12
Pages: 14-23
Peer Reviewed
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