2018 Fiscal Year Research-status Report
生活習慣病におけるマクロファージの時空間多様性をもたらす作動原理の解明と医療応用
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17KT0047
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| Research Institution | Chiba University |
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Principal Investigator |
眞鍋 一郎 千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (70359628)
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| Project Period (FY) |
2017-07-18 – 2020-03-31
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| Keywords | マクロファージ / 生活習慣病 / エピジェネティクス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
マクロファージは極めて多彩な機能を発揮する。生活習慣病と癌の基盤病態である慢性炎症では、その開始から遷延化、組織機能障害と組織リモデリングまで、すべてのプロセスで主要なエフェクター細胞として働く。一方でマクロファージは炎症の収束や組織修復にも働き、また常に組織恒常性を維持する機能も持つ。そのため、老化や病態に伴うマクロファージの機能変化は、組織恒常性やストレスへの応答を変調させ、組織機能障害をもたらすことが想定される。本研究では、マクロファージの内因的な機序（発生学的由来、老化による変化）と外因的な要因との複雑な交互作用によって決まるマクロファージ機能の多様性の制御機序を明らかにすることを目的とする。マクロファージの由来は加齢や病態によって変動し、また、微小環境も変わる。特にマクロファージは、本質的にその置かれる環境の変化にダイナミックに応答して多彩な役割を果たすことから、時空間と病態といった多様な軸から解析することが、その作動原理（制御プログラム）を解明するために必須である。この点から本研究では、時間（年齢）、空間（複数組織）、組織の状態（定常状態と疾患）を横断的に解析する。前年の解析に加え、ストレス下（心不全モデルや加齢マウス、肥満マウス）ならびにシグナルへの介入のもとで心臓、脂肪組織の組織マクロファージならびに骨髄由来マクロファージにおける、ゲノムワイド解析を行った。また、組織における細胞間相互作用を模す共培養でのトランスクリプトーム解析を行った。シングルセル解析の結果も合わせ、各軸での固有な変化をバイオインフォマティクスで検討した。また、骨髄移植により、幹・前駆細胞レベルでのエピゲノム変動の解析を行った。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
昨年に引き続き、RNA-seq、ChIP-seq、ATAC-seqによるゲノムワイド解析を、さらに多様な状態で行った。また、シングルセル解析の結果と合わせ、マクロファージサブタイプのさらなる同定を行い、微小環境応答についても新たな知見を得た。
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| Strategy for Future Research Activity |
マクロファージの時空間・疾患エピゲノムの解析を引き続き進めるとともに、その制御機構の解析へと研究を進める。さらに、in vivoでの変化については、心不全モデルや加齢マウス、肥満マウスにおける解析を追加し、データを蓄積する。また、微小環境の作用については、心筋細胞や線維芽細胞、がん細胞等の相互作用を模したシステムを用い、遺伝子発現やエピゲノム変化のダイナミズムを明らかにするとともに、メディエータの同定を進める。また、シングルセルの解析結果から、組織マクロファージにおいてもさらにサブポピュレーションが分かれることが分かってきた。この結果に応じて、フローサイトメトリーでさらにサブタイプ毎に単離した解析を行うとともに、シングルセルレベルでのRNA-seq、ATAC-seqや小数細胞でのChIP-seq解析法を確立し、マクロファージのダイナミズムに迫る解析を行う。また、骨髄幹細胞レベルでの変化についてもさらに移植により検討する。
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